一种利用微通道法制备沙库巴曲中间体的方法技术

本发明专利技术属于有机合成领域，特别是涉及有机药物合成技术领域，更为具体的说是涉及一种利用微通道法制备沙库巴曲中间体的方法。本发明专利技术通过微通道反应器将化合物II与化合物III在碱存在下反应得到目标化合物I。在本发明专利技术中通过对微通道反应器换热器温度和反应时间的控制，能够有效提高反应效率，降低反应副产物的产生，制备效率和产物纯度得到显著提升，从而有效解决了现有技术中反应时间长，副产物多，对设备要求高、收率和纯度低等难题。收率和纯度低等难题。

【技术实现步骤摘要】
一种利用微通道法制备沙库巴曲中间体的方法


[0001]本专利技术属于有机合成领域，特别是涉及有机药物合成
，更为具体的说是涉及一种利用微通道法制备沙库巴曲中间体的方法。

技术介绍

[0002]心力衰竭已经成为严重危害人类健康的全球性公共卫生问题，是心血管疾病发生发展的终末阶段，其发病率、再住院率及死亡率都在逐年不断增长，这使得进一步开发更为有效的新型治疗心力衰竭的药物迫在眉睫，而具有血管紧张素受体
‑
脑啡肽酶抑制剂双重作用机制的沙库巴曲/缬沙坦的上市为心衰患者的治疗带来了新的变革。
[0003]沙库巴曲/缬沙坦(Entresto)是由诺华公司开发的双效血管紧张素受体
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脑啡肽酶抑制剂，临床上可用于高血压和心力衰竭的治疗。该药由作用于脑啡肽酶的沙库巴曲和作用于肾素
‑
血管紧张素
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醛固酮系统的缬沙坦组成，可有效改善心力衰竭症状，降低血压并可积极改善肾功能，是一种理想的心力衰竭治疗药物。
[0004]由于缬沙坦的合成工艺比较成熟，因此本领域技术人员的研究焦点集中在沙库巴曲部分的合成优化中。
[0005]沙库巴曲(Sacubitril)，化学名为4
‑
(((2S,4R)
‑1‑
([1,1'
‑
联苯]‑4‑
基)
‑5‑
乙氧基
‑4‑
甲基
‑5‑
氧代丙烷
‑2‑
基)氨基)
‑4‑/>氧代丁酸，其结构如下：
[0006][0007]化合物I是制备沙库巴曲药物的重要中间体，
[0008][0009]在原研专利US5217996中公开了沙库巴曲的制备方法，其合成路线如下：
[0010][0011]在该合成路线中化合物I是由化合物II与磷叶立德试剂发生反应制备而成，其中磷叶立德试剂的结构如式a所示，
[0012][0013]目前现有技术中普遍采用这一方式通过经典的Wittig反应制备化合物I。但是，该方法下化合物I的收率仅为78％，较低的反应收率不仅造成手性醇原料的浪费，而且也使得沙库巴曲工业化合成的成本居高不下。
[0014]微通道反应器具有高比表面积和富有规律的层流特征，反应物在微通道反应器内反应时，能够连续不断参与后续反应，从而获得高效时空产率。同时，相比于传统的制备工艺，微通道反应器还具有传质速率快、停留时间短，重复性好，便于自动化控制等优势。
[0015]目前，尚未看到采用微通道反应器制备沙库巴曲中间体化合物I的技术方案公开。

技术实现思路

[0016]本专利技术所要解决的技术问题是提供一种利用微通道法制备沙库巴曲中间体的方法，从而能够改善沙库巴曲中间体合成工艺，实现低成本、高收率、高安全性以及对环境友好的技术效果。
[0017]为了解决上述技术问题，本专利技术公开了一种利用微通道法制备沙库巴曲中间体的方法，包括以下步骤：
[0018](1)将化合物II溶解于溶剂中，制备得到物料A溶液；
[0019](2)将化合物III溶解于溶剂中，制备得到物料B溶液；
[0020](3)将碱溶解于溶剂中，制备得到物料C溶液；
[0021](4)将物料A溶液、物料B溶液和物料C溶液分别按照预设的流速泵入微通道反应器中，微通道反应器换热器温度设定在
‑
100～
‑
50℃之间，物料在微通道反应器内的停留反应时间设定在60～300s之间；
[0022]从微通道反应器出口处获得含有化合物I的产物；然后经后处理得到化合物I；这里的后处理是指化合物的纯化、精化等处理步骤，包括但不限于猝灭、分离、萃取、洗涤、浓
缩、重结晶；
[0023]该反应的合成路线如下：
[0024][0025]其中，R选自中的任意一种。
[0026]进一步地，所述碱为氢化钠、LiHMDS、NaHMDS、甲醇钠、乙醇钠、丁基锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠或LDA中的一种。
[0027]进一步地，所述化合物II与化合物III、碱的摩尔比为1：(1～1.5)：(1～1.5)。
[0028]进一步地，各步骤中溶剂相同，且均选自四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二氧六环、乙酸乙酯、丙酮或甲基异丙基酮中的任意一种或几种。
[0029]进一步地，所述反应温度为
‑
90～
‑
60℃，可以但不局限于
‑
90℃、
‑
85℃、
‑
80℃、
‑
75℃、
‑
70℃、
‑
65℃或
‑
60℃，为了获得更好的效果，反应温度优选为
‑
70℃。
[0030]进一步地，微通道反应器内物料停留反应时间优选设定为80～260s。
[0031]进一步地，物料A、物料B、物料C溶液在微通道反应器中的流速优选为：物料A溶液的流速为5ml/min；物料B溶液的流速为7.5ml/min；物料C溶液的流速为4ml/min。
[0032]进一步地，在本专利技术中化合物III的合成包括以下步骤：
[0033](1)将化合物V和化合物VI在碱、相转移催化剂存在下反应得到化合物IV；
[0034](2)在催化剂存在下，将化合物IV用氧化剂氧化得到化合物III，
[0035]具体合成路线如下：
[0036][0037]其中，R选自中的任意一种。
[0038]进一步地，在步骤(1)中相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、苄基三乙基氯化铵或18冠6醚中的一种。
[0039]进一步地，在步骤(1)中碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种。
[0040]进一步地，步骤(1)中的溶剂为二甲基亚砜、N,N
‑
二甲基甲酰胺、甲醇、异丙醇或N
‑
甲基吡咯烷酮中的一种或多种。
[0041]进一步地，步骤(1)中的反应温度为80～140℃，可以但不局限于80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、105℃、110℃、115℃、120℃、125℃、130℃、135℃或140℃，为了获得更好的效果，反应温度优选为125℃。
[0042]进一步地，在步骤(2)中催化剂为七钼酸铵四水合物、磷钼酸或三氧化钨中的一种。
[0043]进一步地，步骤(2)中的氧化剂为过氧化氢、次氯酸钠、高锰酸钾、过硼酸钾、重铬酸钠或间氯过氧苯甲酸中的一种。
[0044]进一步地，步骤(2)中的溶剂为二甲基亚砜、N,N
‑
二甲基甲酰胺、乙腈或N
‑
甲基吡咯烷酮中的一种或多种。
[0045]进一步地，步骤(2)中的反应温度为
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10～40℃，可以但不局限于
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种利用微通道法制备沙库巴曲中间体的方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将化合物II溶解于溶剂中，制备得到物料A溶液；(2)将化合物III溶解于溶剂中，制备得到物料B溶液；(3)将碱溶解于溶剂中，制备得到物料C溶液；(4)将物料A溶液、物料B溶液和物料C溶液分别按照预设的流速泵入微通道反应器中，微通道反应器换热器温度设定在
‑
100～
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50℃之间，物料在微通道反应器内的停留反应时间设定在60～300s之间；从微通道反应器出口处获得含有化合物I的产物；然后经后处理得到化合物I；该反应的合成路线如下：其中，R选自中的任意一种。2.根据权利要求1所述的利用微通道法制备沙库巴曲中间体的方法，其特征在于，所述碱为氢化钠、LiHMDS、NaHMDS、甲醇钠、乙醇钠、丁基锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠或LDA中的任意一种。3.根据权利要求1所述的利用微通道法制备沙库巴曲中间体的方法，其特征在于，所述化合物II与化合物III、碱的摩尔比为1：(1～1.5)：(1～1.5)。4.根据权利要求1所述的利用微通道法制备沙库巴曲中间体的方法，其特征在于，各步骤中溶剂相同，且均选自四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二氧六环、乙酸乙酯、丙酮或甲基异丙基酮中的任意一种或几种。5.根据权利要求1所述的利用微通道法制备沙库巴曲中间体的方法，其特征在于，微通道反应器换热器温度优选设定为
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90～
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60℃。6.根据权利要求1所述的利用微通道法制备沙库巴曲中间体的方法，其特征在于，微通道反应器内物料停留反应时间优选设定为80～260s。7.根据权利要求1或3所述的利用微通道法制备沙库...

【专利技术属性】
技术研发人员：尹强，张维冰，曹蒙，朱萍，张凌怡，张光明，
申请(专利权)人：江苏阿尔法药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：