【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药中间体合成相关，具体为一种恩格列净中间体的手性合成工艺。
技术介绍
1、恩格列净(empagliflozin，ebi-10773)，cas no .为：[864070-43-9]，中文化学名为:(1s)-1 ,5-脱水-1-c-[4-氯-3-[[4-[[(3s)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-d-葡萄糖醇，是由勃林格殷格翰公司(boehringer ingelheim)和礼来公司(elilillycompany)联合研发，于2014年8月获得美国食品药物管理局fda认证，是fda继2013年3月29日批准强生制药公司的卡格列净(canagliflozin，invokana)和2014年1月8日批准阿斯利康公司的达格列净(dapagliflozin，farxiga)之后，第3个具有抑制sglt 2新作用机制的治疗糖尿病新药。
2、恩格列净的化学名称：(1s)-1 ,5-脱水-1-c-[4-氯-3-[[4-[[(3s)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-d-葡萄糖醇，分子式：c23h27clo7，分子量:450 .91，其化学结构式如下：
3、。
4、us7579449b2、us7713938b2、us7745414b2、wo2006120208a、us7776830b2、cn102574829a、cn102549005a等文献中记载了以2-氯-5-碘苯甲酸为起始原料，在氟苯和dmf催化作用下，与草酰氯反应生成2-氯-5-碘苯酰氯，然后与氟苯进行傅克反应生
5、该方法目前任然广泛应用于工业中上合成恩格列净的工艺中，但是反应步骤较多，傅克酰基化反应很容易产生氟邻位杂质，其最终得到的氟邻位取代的中间体杂质与产物的混合物，反应选择性较差，且产生在杂质与产物性质相近，分离困难，其中关键中间体化合物合成路线如下：
6、路线一
7、
8、organicletters ,16(16) ,4090-4093；2014 ,pctint .appl .,2006120208
9、文献公开了一种合成方法（如路线二），该方法虽然路线稍短，但是苯酚和(r)-3-羟基四氢呋喃对接需要用mitsunobu反应，生成较多脲类化合物和三苯氧磷，反应后处理麻烦，不利于工艺放大；路线中后续步骤方法基本与上述专利一致，选择性、收率较低，反应总收率不足，路线步骤繁琐，整体效率较低。
10、(3s)-3-[4-[(2-氯-5-碘苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃合成工艺流程如下所示：
11、路线二
12、
13、以上路线中均采用了手性中间体化合物(s)-(+)-3-羟基四氢呋喃作为手性结构的引入方式，由于目前合成手性中间体(s)-(+)-3-羟基四氢呋喃时往往需要昂贵的手性材料，因此导致价格较高，使得生产路线的成本提高高，不利于大规模工业化生产。
技术实现思路
1、针对上述路线中所述手性化合物(s)-(+)-3-羟基四氢呋喃原料价格较高，制备成本较高使得整体路线成本提高的不足，本专利技术旨在提供一种恩格列净中间体的手性合成工艺，可以高收率低成本的获得手性中间体化合物的(s)-(+)-3-羟基四氢呋喃，有效降低整体路线的生产成本，本专利技术路线如下所示：
2、
3、本专利技术技术方案如下：
4、一种恩格列净中间体的手性合成工艺，包括以下步骤，
5、第一步，将反应物ⅰ溶于有机溶剂中，加入氧化剂，加入催化剂，加入碱试剂以及手性诱导剂，搅拌混合，室温下反应6～8h，反应结束后，分离产物，得到化合物ⅱ；
6、第二步，氮气保护下，将反应物化合物ⅱ溶于有机溶剂，加入保护剂，加入碱试剂，室温下搅拌反应6～8h，反应结束后，分离产物，得到化合物ⅲ；
7、第三步，将化合物ⅲ溶于有机溶剂中，向溶液中加入还原剂，加热反应，反应结束后，分离产物，得到化合物ⅳ；
8、第四步，将化合物ⅳ溶于有机溶剂中，加入脱保护试剂，脱完保护基后，分离产物，得到最终手性中间体化合物ⅴ。
9、进一步的，所述上述反应所用溶剂均为四氢呋喃thf。
10、进一步的，所述第一步反应所用氧化剂为过氧化苯甲酸mcpba，所述氧化剂的用量为化合物ⅰ的1.0～1.1eq。
11、进一步的，所述第一步反应所用碱试剂为nahmds，所述第一步反应所用碱试剂为用量为化合物ⅰ的2～3eq。
12、进一步的，所述第一步反应的手性诱导剂为樟脑磺酸，所用手性诱导剂为用量为反应物易ⅰ的0.8～1mol%。
13、进一步的，所述第二步反应所用碱试剂为三乙胺，所述第二步碱试剂用量为化合物ⅱ的1.0eq
14、进一步的，所述第二步反应所用保护剂为三甲基氯硅烷，所述氨甲基氯硅烷用量与化合物ⅱ的摩尔比为1:1。
15、进一步的，所述第三步所用还原剂为氢化铝锂，所述还原用量与反应物化合物ⅲ为1：1。
16、进一步的，所述第三步还原剂用量为化合物ⅳ的摩尔比为1.0eq。
17、进一步的，所述第四步反应所用脱保护剂为氢氧化钠的1mol/l的甲醇溶液。
18、本专利技术的有益效果是：1.本专利技术通过较为廉价的原料在手性试剂的作用下氧化反应得到手性醇化合物，可以以较高的收率获得手性产物，反应选择性好，产率高，减少了原料的损失；2.本专利技术提供一种手性化合物(s)-(+)-3-羟基四氢呋喃的手性碳架构方法，有效减少采购所需的生产成本；3.本专利技术步骤简单，操作容易，原料易得，产物易处理，适合工业化扩大规模生产。
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1.一种恩格列净中间体的手性合成工艺，其特征在于包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种恩格列净中间体的手性合成工艺，其特征在于：所述上述反应所用溶剂均为四氢呋喃THF。
3.根据权利要求1所述的一种恩格列净中间体的手性合成工艺，其特征在于：所述第一步反应所用氧化剂为过氧化苯甲酸MCPBA，所述氧化剂的用量为化合物Ⅰ的1.0～1.1eq。
4.根据权利要求1所述的一种恩格列净中间体的手性合成工艺，其特征在于：所述第一步反应所用碱试剂为NaHMDS，所述第一步反应所用碱试剂为用量为化合物Ⅰ的2～3eq。
5.根据权利要求1所述的一种恩格列净中间体的手性合成工艺，其特征在于：所述第一步反应的手性诱导剂为樟脑磺酸，所用手性诱导剂为用量为反应物易Ⅰ的0.8～1mol%。
6.根据权利要求1所述的一种恩格列净中间体的手性合成工艺，其特征在于：所述第二步反应所用碱试剂为三乙胺，所述第二步碱试剂用量为化合物Ⅱ的1.0eq。
7.根据权利要求1所述的一种恩格列净中间体的手性合成工艺，其特征在于：所述第二步反应所用保护剂为
8.根据权利要求1所述的一种恩格列净中间体的手性合成工艺，其特征在于：所述第三步所用还原剂为氢化铝锂，所述还原用量与反应物化合物Ⅲ为1：1。
9.根据权利要求1所述的一种恩格列净中间体的手性合成工艺，其特征在于：所述第三步还原剂用量为化合物Ⅳ的摩尔比为1.0eq。
10.根据权利要求1所述的一种恩格列净中间体的手性合成工艺，其特征在于：所述第四步反应所用脱保护剂为氢氧化钠的1mol/L的甲醇溶液。
...【技术特征摘要】
1.一种恩格列净中间体的手性合成工艺，其特征在于包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种恩格列净中间体的手性合成工艺，其特征在于：所述上述反应所用溶剂均为四氢呋喃thf。
3.根据权利要求1所述的一种恩格列净中间体的手性合成工艺，其特征在于：所述第一步反应所用氧化剂为过氧化苯甲酸mcpba，所述氧化剂的用量为化合物ⅰ的1.0～1.1eq。
4.根据权利要求1所述的一种恩格列净中间体的手性合成工艺，其特征在于：所述第一步反应所用碱试剂为nahmds，所述第一步反应所用碱试剂为用量为化合物ⅰ的2～3eq。
5.根据权利要求1所述的一种恩格列净中间体的手性合成工艺，其特征在于：所述第一步反应的手性诱导剂为樟脑磺酸，所用手性诱导剂为用量为反应物易ⅰ的0.8～1mol%。
6.根据权利...
【专利技术属性】
技术研发人员：尹强，石利平，何义，李大伟，钱若灿，曹蒙，王付全，
申请(专利权)人：江苏阿尔法药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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