【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药中间体相关，具体为一种恩格列净手性中间体的制备方法。
技术介绍
1、恩格列净(empagliflozin，ebi-10773)，cas no .为：[864070-43-9]，中文化学名为:(1s)-1 ,5-脱水-1-c-[4-氯-3-[[4-[[(3s)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-d-葡萄糖醇，是由勃林格殷格翰公司(boehringer ingelheim)和礼来公司(elilillycompany)联合研发，于2014年8月获得美国食品药物管理局fda认证，是fda继2013年3月29日批准强生制药公司的卡格列净(canagliflozin，invokana)和2014年1月8日批准阿斯利康公司的达格列净(dapagliflozin，farxiga)之后，第3个具有抑制sglt 2新作用机制的治疗糖尿病新药。
2、恩格列净的化学名称：(1s)-1 ,5-脱水-1-c-[4-氯-3-[[4-[[(3s)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-d-葡萄糖醇，分子式：c23h27clo7，分子量:450 .91，其化学结构式如下：
3、。
4、us7579449b2、us7713938b2、us7745414b2、wo2006120208a、us7776830b2、cn102574829a、cn102549005a等文献中记载了以2-氯-5-碘苯甲酸为起始原料，在氟苯和dmf催化作用下，与草酰氯反应生成2-氯-5-碘苯酰氯，然后与氟苯进行傅克反应生成(
5、该方法目前任然广泛应用于工业中上合成恩格列净的工艺中，但是反应步骤较多，傅克酰基化反应很容易产生氟邻位杂质，其最终得到的氟邻位取代的中间体杂质与产物的混合物，反应选择性较差，且产生在杂质与产物性质相近，分离困难，其中关键中间体化合物合成路线如下：
6、路线一
7、
8、organicletters ,16(16) ,4090-4093；2014 ,pctint .appl .,2006120208
9、文献公开了一种合成方法（如路线二），该方法虽然路线稍短，但是苯酚和(r)-3-羟基四氢呋喃对接需要用mitsunobu反应，生成较多脲类化合物和三苯氧磷，反应后处理麻烦，不利于工艺放大；路线中后续步骤方法基本与上述专利一致，选择性、收率较低，反应总收率不足，路线步骤繁琐，整体效率较低。
10、 hyperlink "https://www.chembk.com/cn/chem/(3s)-3-[4-[(2-%e6%b0%af-5-%e7%a2%98%e8%8b%af%e5%9f%ba)%e7%94%b2%e5%9f%ba]%e8%8b%af%e6%b0%a7%e5%9f%ba]%e5%9b%9b%e6%b0%a2%e5%91%8b%e5%96%83" (3s)-3-[4-[(2-氯-5-碘苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃合成工艺流程如下所示：
11、路线二
12、
13、以上路线中均采用了(s)-(+)-羟基四氢呋喃作为手性结构的引入方式，由于(s)-(+)-羟基四氢呋喃价格较高，导致生产成本较高，大规模生产的成本难以降低。
技术实现思路
1、针对上述不足，本专利技术旨在提供一种恩格列净手性中间体的制备方法，通过廉价的γ-丁内酯经过davis氧化反应在羰基α位引入手性醇羟基，再与氟苯反应得到中间体化合物ⅳ，经过进一步的还原反应后，得到目标中间体化合物ⅴ，得到该化合物后可以通过路线二的方式继续进行合成，最终合成恩格列净，本专利技术反应路线如下所示：
2、
3、本专利技术通过以下技术方案：一种恩格列净手性中间体的制备方法，包括以下步骤，
4、第一步，将反应物ⅰ溶于有机溶剂中，加入氧化剂，加入催化剂，加入碱试剂以及手性诱导剂，搅拌混合，低温下反应12～16h，反应结束后，分离产物得到化合物ⅱ。
5、第二步，氮气保护下，将反应物化合物ⅱ溶于有机溶剂，加入化合物ⅲ，加入催化剂，室温下反应6～8h，反应结束后，分离产物，得到化合物ⅳ。
6、第三步，化合物ⅳ溶于有机溶剂中，向溶液中加入还原剂，加热反应，反应结束后分离产物，得到恩格列净手性中间体化合物ⅴ。
7、进一步的，所述第一步反应、第二步反应以及第三步反应所用溶剂均为四氢呋喃。
8、进一步的，所述第一步反应所用催化剂为2-芳基磺酰基-3-芳基氧杂氮丙啶，所用催化剂的用量为化合物ⅰ的10～15mol%，所述催化剂化学式如下所示，
9、
10、进一步的，所述第一步反应所用氧化剂为过氧化苯甲酸mcpba，所述氧化剂的用量为化合物ⅰ的1.0eq。
11、进一步的，所述第二步反应所用催化剂为氢化钠，所述催化剂用量为反应物ⅱ的1.0～1.2eq。
12、进一步的，所述第三步所用还原剂为氢化铝锂。
13、进一步的，所述第一步反应的手性诱导剂为樟脑磺酸，所述第一步反应所用手性诱导剂为用量为反应物易ⅰ的0.5～1mol%，
14、进一步的，所述第二步反应中化合物ⅱ与化合物ⅲ的摩尔比为1:1。
15、进一步的，所述第三步还原剂用量为化合物ⅳ的摩尔比为1:1。
16、进一步的，所述第一步反应所用碱试剂为nahmds，所述碱试剂的用量为化合物ⅰ的1.0～2.0eq。
17、本专利技术的有益效果是：本专利技术通过氧化反应得到手性醇化合物，可以以较高的收率获得手性产物，反应选择性好，产率高，减少了原料的损失，通过该反应可以避免采购昂贵的手性化合物(s)-(+)-羟基四氢呋喃，有效减少生产成本，同时简单的合成工艺有效减少合成(s)-(+)-羟基四氢呋喃额合成步骤，避免合成(s)-(+)-羟基四氢呋喃步骤较多造成成本过高的问题。
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1.一种恩格列净手性中间体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种恩格列净手性中间体的制备方法，其特征在于：所述第一步反应、第二步反应以及第三步反应所用溶剂均为四氢呋喃。
3.根据权利要求1所述的一种恩格列净手性中间体的制备方法，其特征在于：所述第一步反应所用催化剂为2-芳基磺酰基-3-芳基氧杂氮丙啶，所用催化剂的用量为化合物Ⅰ的10～15mol%，所述催化剂化学式如下所示，
4.根据权利要求1所述的一种恩格列净手性中间体的制备方法，其特征在于：所述第一步反应所用氧化剂为过氧化苯甲酸MCPBA，所述氧化剂的用量为化合物Ⅰ的1.0eq。
5.根据权利要求1所述的一种恩格列净手性中间体的制备方法，其特征在于：所述第二步反应所用催化剂为氢化钠，所述催化剂用量为反应物Ⅱ的1.0～1.2eq。
6.根据权利要求1所述的一种恩格列净手性中间体的制备方法，其特征在于：所述第三步所用还原剂为氢化铝锂。
7.根据权利要求1所述的一种恩格列净手性中间体的制备方法，其特征在于：所述第一步反应的手性诱导剂为
8.根据权利要求1所述的一种恩格列净手性中间体的制备方法，其特征在于：所述第二步反应中化合物Ⅱ与化合物Ⅲ的摩尔比为1:1。
9.根据权利要求1所述的一种恩格列净手性中间体的制备方法，其特征在于：所述第三步还原剂用量为化合物Ⅳ的摩尔比为1.0～1.2eq。
10.根据权利要求1所述的一种恩格列净手性中间体的制备方法，其特征在于：所述第一步反应所用碱试剂为NaHMDS，所述碱试剂的用量为化合物Ⅰ的1.0～2.0eq。
...【技术特征摘要】
1.一种恩格列净手性中间体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种恩格列净手性中间体的制备方法，其特征在于：所述第一步反应、第二步反应以及第三步反应所用溶剂均为四氢呋喃。
3.根据权利要求1所述的一种恩格列净手性中间体的制备方法，其特征在于：所述第一步反应所用催化剂为2-芳基磺酰基-3-芳基氧杂氮丙啶，所用催化剂的用量为化合物ⅰ的10～15mol%，所述催化剂化学式如下所示，
4.根据权利要求1所述的一种恩格列净手性中间体的制备方法，其特征在于：所述第一步反应所用氧化剂为过氧化苯甲酸mcpba，所述氧化剂的用量为化合物ⅰ的1.0eq。
5.根据权利要求1所述的一种恩格列净手性中间体的制备方法，其特征在于：所述第二步反应所用催化剂为氢化钠，所述催化剂用量为反应物ⅱ的1.0～1.2eq...
【专利技术属性】
技术研发人员：石利平，尹强，李大伟，钱若灿，曹蒙，王付全，
申请(专利权)人：江苏阿尔法药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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