【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种阿普斯特中间体的制备工艺，属于药物中间体制备领域。
技术介绍
1、阿普斯特（apremilast）是一种磷酸二酯酶4（pde4）抑制剂，通过抑制pde4酶来减少炎症介质的产生，从而起到抗炎和抗银屑病的作用，由生物制药巨头美国新基公司研制生产，是欧盟20年来首例批准上市治疗成人活动性银屑病关节炎的口服类基础药物。
2、式1化合物是制备阿普斯特的重要中间体，其化学结构式如下所示：
3、
4、在专利cn105622380a公开了一种阿普斯特的制备方法及其中间体，该方案以4-甲氧基-3-羟基苯乙酮为起始原料进行烷基化反应，再经过溴取代反应后与甲磺酸盐进行反应，最后加氢还原得到产物1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺，操作简单，收率较高，但是该方案在反应过程中需要用到钯碳进行催化，由于钯碳价格昂贵且在还原过程中容易失活，造成生产成本偏高，该方案合成路线如下所示：
5、
6、从以上文献中可以看出其共同存在的缺点是生产过程中反应难度大、容易生成杂质且生产成本较高。
7、因此，目前亟需寻找一种副产物与杂质生成较少、反应条件简单、生产成本较低的制备工艺。
技术实现思路
1、本专利技术针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种阿普斯特中间体的制备工艺，解决的问题是如何实现减少副产物生成、降低反应难度的制备方法。
2、本专利技术的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种阿普斯特中间体的制
3、s1：以式6化合物邻乙氧基苯酚和式5化合物2-(甲基磺酰基)-乙酰氯为起始物料进行缩合反应，得到式4化合物；
4、s2：将式4化合物在甲基磺酸催化下进行fries重排反应，得到式3化合物1-(3-乙氧基-4-羟基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
5、s3：将式3化合物在碱性环境中与氯甲烷进行烷基化反应得到式2化合物1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
6、s4：将式2化合物与醋酸铵反应形成亚胺，再经还原得到式1化合物1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺。
7、在上述阿普斯特中间体的制备工艺中，作为优选，所述步骤s1中，反应催化剂可选用碳酸钾或碳酸钠。作为最优选，选用较弱的路易斯碱能够避免发生副反应。
8、在上述阿普斯特中间体的制备工艺中，作为优选，所述步骤s1中，反应溶剂可选用二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。作为最优选，选用非质子极性溶剂避免卤代烃发生消除反应。
9、在上述阿普斯特中间体的制备工艺中，作为优选，所述步骤s2中，式4化合物与甲基磺酸的摩尔质量比为1:6~8。作为最优选，式4化合物与甲基磺酸的摩尔质量比为1:8时，副产物生成较少。
10、在上述阿普斯特中间体的制备工艺中，作为优选，所述步骤s2中，反应溶剂可选用硝基苯或硝基甲烷。作为最优选，选用硝基苯降低反应活性，减少副反应发生。
11、在上述阿普斯特中间体的制备工艺中，作为优选，所述步骤s2中，催化剂甲基磺酸可替换为三氯化铝、三氟化硼与四氯化钛等。作为最优选，催化剂选用甲基磺酸时产物收率较大。
12、在上述阿普斯特中间体的制备工艺中，作为优选，所述步骤s2中，反应温度为85~95℃。作为最优选，反应温度为90℃时，产物收率较大。
13、在上述阿普斯特中间体的制备工艺中，作为优选，所述步骤s3中，反应温度为55~65℃。作为最优选，反应温度为60℃时，产物收率较大。
14、在上述阿普斯特中间体的制备工艺中，作为优选，所述步骤s3中，式3化合物与氯甲烷的摩尔质量比为1:1.5~2。作为最优选，式3化合物与氯甲烷的摩尔质量比为1:2时，反应较为完全。
15、在上述阿普斯特中间体的制备工艺中，作为优选，所述步骤s4中，亚胺还原催化剂选用三乙酰氧基硼氢化钠，还原反应温度为-5~10℃。
16、综上所述，本专利技术与现有技术相比，具有以下优点：
17、本专利技术方案中，采用邻乙氧基苯酚与2-(甲基磺酰基)-乙酰氯作为起始原料，缩合后再经过fries重排反应得到式3化合物，再进行烷基化反应后继续反应生成亚胺，还原过后得到最终产物，本方案操作简单，避免了钯碳的使用，解决了操作难度高、成本高等问题，适宜于工业化生产。
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1.一种阿普斯特中间体的制备工艺，其特征在于，所述制备方法包括：
2.根据权利要求1所述的一种阿普斯特中间体的制备工艺，其特征在于：所述步骤S1中，反应催化剂可选用碳酸钾或碳酸钠。
3.根据权利要求2所述的一种阿普斯特中间体的制备工艺，其特征在于：所述步骤S1中，反应溶剂可选用二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
4.根据权利要求3所述的一种阿普斯特中间体的制备工艺，其特征在于：所述步骤S2中，式4化合物与甲基磺酸的摩尔质量比为1:6~8。
5.根据权利要求4所述的一种阿普斯特中间体的制备工艺，其特征在于：所述步骤S2中，反应溶剂可选用硝基苯或硝基甲烷。
6.根据权利要求5所述的一种阿普斯特中间体的制备工艺，其特征在于：所述步骤S2中，催化剂甲基磺酸可替换为三氯化铝、三氟化硼与四氯化钛等。
7.根据权利要求6所述的一种阿普斯特中间体的制备工艺，其特征在于：所述步骤S2中，反应温度为85~95℃。
8.根据权利要求7所述的一种阿普斯特中间体的制备工艺，其特征在于：所述步骤S3中，反应温度为55~65℃。>
9.根据权利要求8所述的一种阿普斯特中间体的制备工艺，其特征在于：所述步骤S3中，式3化合物与氯甲烷的摩尔质量比为1:1.5~2。
10.根据权利要求9所述的一种阿普斯特中间体的制备工艺，其特征在于：所述步骤S4中，亚胺还原催化剂选用三乙酰氧基硼氢化钠，还原反应温度为-5~10℃。
...【技术特征摘要】
1.一种阿普斯特中间体的制备工艺，其特征在于，所述制备方法包括：
2.根据权利要求1所述的一种阿普斯特中间体的制备工艺，其特征在于：所述步骤s1中，反应催化剂可选用碳酸钾或碳酸钠。
3.根据权利要求2所述的一种阿普斯特中间体的制备工艺，其特征在于：所述步骤s1中，反应溶剂可选用二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
4.根据权利要求3所述的一种阿普斯特中间体的制备工艺，其特征在于：所述步骤s2中，式4化合物与甲基磺酸的摩尔质量比为1:6~8。
5.根据权利要求4所述的一种阿普斯特中间体的制备工艺，其特征在于：所述步骤s2中，反应溶剂可选用硝基苯或硝基甲烷。
6.根据权利要求5所述的一种阿普斯特...
【专利技术属性】
技术研发人员：尹强，李大伟，张光明，曹蒙，刘振兴，陈运动，
申请(专利权)人：江苏阿尔法药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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