【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化学医药领域，具体涉及谷氨酰胺环化酶抑制剂及其应用。
技术介绍
1、谷氨酰胺酰基环化酶(glutaminyl cyclase，qc，ec2.3.2.5)是一种可以催化多肽、蛋白等n端谷氨酰胺残基分子内环化反应生成焦谷氨酸(pglu*)的酶，具有改变蛋白等n端化学结构、调节活性、增强稳定性等重要生物学功能。
2、qc或isoqc介导的n端谷氨酰胺/谷氨酸的焦谷氨酰化
3、焦谷氨酰化是一种翻译后修饰，其中谷氨酰胺或谷氨酸氨基酸被转化为焦谷氨酸部分。目前已知人体中有两种基因编码的酶参与催化这个n端焦谷氨酰化反应，包括谷氨酰胺酰基环化酶基因(glutaminyl-peptide cyclotransferase，qpct)编码的谷氨酰胺酰基环化酶/蛋白(qc)和谷氨酰胺酰基环化酶样基因(glutaminyl-peptide cyclotransferaselike，qpctl)编码的谷氨酰胺酰基环化酶样蛋白(isoqc)。
4、qc催化n端谷氨酰胺残基分子内环化为焦谷氨酸(pglu*)，释放氨。编码qc的基因位于染色体2p22.3。人类qc由361个氨基酸组成，具有n端分泌信号，qc最初由messer于1963年从热带植物番木瓜(carica papaya)的胶乳中分离(messer，m.1963，nature 4874，1299)。24年后，在动物垂体中发现相应的酶促活性(busby，w.h.j.等人1987，j biol chem262，8532-8536；fischer，w.h.和
5、谷氨酰胺酰肽环转移酶样蛋白(isoqc)亦催化n端谷氨酰胺残基分子内环化为焦谷氨酸(pglu*)，释放氨。isoqc定位于高尔基复合体中，由染色体19q13.32编码该基因。哺乳动物isoqc于2008年确定，包括人isoqc和鼠isoqc(j.mol.biol.2008,379,966-80)。与qc相比，isoqc对几种合成底物的催化活性低2至15倍。此外，qc在神经元组织中的表达较高，而isoqc的表达在不同组织和器官之间没有显着差异(febs j.2009,276,6522-36)。在九个不同的小鼠品系中，最高的酶促qc/isoqc活性在大脑腹侧，其次是皮质和海马。qc敲除显着降低了小鼠大脑中的qc活性，尤其是在下丘脑和血浆中，尽管在肝脏和脾脏等外周器官中仍可检测到活性，这可能是isoqc表达的结果(int.j.dev.neurosci.2014,36,64-73)。isoqc蛋白包含382个氨基酸残基，包括活性催化域(ser53-leu382)、跨膜域(leu35-trp52)、胞外域(met1-arg34)(j biol chem.286,14199-14208)。研究表明isoqc可以在多种细胞中特异性调控cd47/sirpα信号轴，且该调控作用依赖于isoqc酶活性(nat.med.2019,25,612-619；cell res.2019,29,502-505)。此外，在细胞中敲除isoqc或者使用isoqc化学抑制剂，可以有效抑制cd47的n端焦谷氨酸化水平以及cd47/sirpα的结合，但是对细胞表面cd47的表达无明显影响。isoqc通过催化cd47的第19位谷氨酰胺形成焦谷氨酸，从而调控cd47和sirpα的结合。此外，体外抗体调理细胞的吞噬作用增加和体内调理肿瘤细胞的清除增加被证明是阻断isoqc活性或产生的影响(nat.med.2019,25,612-619)。在qpctl基因敲除的小鼠中，qpctl的缺失会促进骨髓中巨噬细胞的发育(cell res.2019,29,502-505)，以及增强中性粒细胞介导的肿瘤细胞杀伤作用(nat.med.2019,25,612-619；cancer sci 2021,112,3029-3040)。isoqc是高尔基体定位蛋白，在血红细胞中几乎无表达。因此，通过抑制isoqc蛋白功能阻断cd47/sirpα通路，有可能减少对正常红细胞cd47功能的影响，从而避免cd47抗体药物引起的严重副作用。综上所述，isoqc是通过cd47/sirpα通路介导的肿瘤免疫治疗的潜在靶点。
6、肿瘤是导致人类死亡的重要原因，抗击癌症是人类健康面临的严峻挑战。多年来，化学治疗、放射治疗、手术和免疫疗法肿瘤治疗的常用医学手段。肿瘤免疫疗法是一种通过增强人体自然免疫防御以对抗肿瘤的治疗方法。近年来，该方法的迅速发展为人类治疗肿瘤带来了新的希望。现有的肿瘤免疫治疗药物，主要为靶向pd-1/pd-l1和ctla-4/b7等免疫检查点的抗体药物，但是该类药物在临床上存在免疫相关毒性、药代动力学性质不佳、肿瘤治疗渗透能力弱以及适用人群窄等问题。同时肿瘤细胞可以通过诱导免疫抑制和降低自身免疫原性来实现免疫逃逸。例如，通过高表达免疫抑制信号分子与免疫细胞相互作用，如pd-l1与pd1、cd47与sirpα的相互作用等，表达“不要吃我”信号直接抑制免疫应答，促进肿瘤细胞逃避免疫监视。
7、cd47-sirpα轴
8、cd47(cluster of differentiation 47)也被称为整合素相关蛋白，属于免疫球蛋白超家族成员，其在多种细胞表面均可以表达，包括正常细胞(如红细胞)以及多种肿瘤细胞。cd47和信号调节蛋白sirpα(signal regulatory proteinα)相互结合，从而介导细胞凋亡、增殖、免疫反应等一系列级联反应。sirpα主要表达在单核细胞、组织亚群中的大多数巨噬细胞、粒细胞等细胞中，其在巨噬细胞上的表达比较稳定，不受炎症等因素的影响。sirpα与cd47的n端结构域相互结合后，sirpα的免疫受体酪氨酸抑制基序(immunoreceptortyrosine-based inhib本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.具有如式(I)所示结构的化合物，或所述化合物在药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药；
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，A选自4～8元环烷基、4～8元含1～2个氮原子杂环基、芳基、C1～5烷基和C1～5烷基氨基的基团，其中所述基团可以独立地被C1～5烷基取代；
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，A选自4～8元环烷基、4～8元含1个氮原子杂环基、芳基、C3～5烷基和C2～4烷基氨基的基团，其中所述基团可以独立地被甲基取代；
4.如权利要求1至3任一项所述的化合物，其特征在于，A选自：
5.如权利要求1至3任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自：
6.一种药用组合物，其特征在于，所述药用组合物的活性成分包括如权利要求1至5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素化合物，以及药用载体或稀释剂。
7.权利要求1至5任一项所述的化合物在制备治疗肿瘤、免疫性疾病或神经性疾病的药物中的应用。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述肿瘤选自结直肠癌
9.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述免疫性疾病选自湿疹、斑秃、银屑病、白癜风、类风湿性关节炎、红斑狼疮综合征、痤疮和化脓性汗腺炎中的至少一种。
10.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述神经性疾病选自阿尔茨海默病、亨廷顿病、唐氏综合征中的神经变性、抑郁症、焦虑症、精神病和多发性硬化症中的至少一种。
...【技术特征摘要】
1.具有如式(i)所示结构的化合物，或所述化合物在药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药；
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，a选自4～8元环烷基、4～8元含1～2个氮原子杂环基、芳基、c1～5烷基和c1～5烷基氨基的基团，其中所述基团可以独立地被c1～5烷基取代；
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，a选自4～8元环烷基、4～8元含1个氮原子杂环基、芳基、c3～5烷基和c2～4烷基氨基的基团，其中所述基团可以独立地被甲基取代；
4.如权利要求1至3任一项所述的化合物，其特征在于，a选自：
5.如权利要求1至3任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自：
6.一种药用组合物，其特征在于，所述药用组合物的活性成分...
【专利技术属性】
技术研发人员：王平，余蕾，徐石林，赵鹏程，孙姚良，杜文浩，张利山，谢龙妍，
申请(专利权)人：上海市第十人民医院，
类型：发明
国别省市：
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