一种靶向降解PD-L1的蛋白水解靶向嵌合体及其应用制造技术

本发明专利技术提供了一种靶向降解PD

【技术实现步骤摘要】
一种靶向降解PD
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L1的蛋白水解靶向嵌合体及其应用


[0001]本专利技术属于生物医药
，具体涉及一种靶向降解PD
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L1的蛋白水解靶向嵌合体及其应用。

技术介绍

[0002]PROTAC(Proteolysis
‑
targeting chimeras)是近年来制药领域的研究热点之一，它是通过泛素
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蛋白酶体系统(UPS)诱导靶向蛋白降解的一种全新技术。PROTAC由三种特殊元素组成：E3泛素连接酶配体、靶蛋白配体和连接子(Linker)。E3泛素连接酶配体负责特异性招募E3泛素连接酶，靶蛋白配体用于靶向和捕获目标蛋白，Linker用于结合这两个配体，形成稳定的三元复合物。与传统的蛋白小分子抑制剂不同，PROTAC的作用机制是事件驱动的，无需长时间占据靶点。PROTAC在完成对一个靶蛋白的泛素化标记后，即可脱离靶蛋白与E3泛素连接酶，继续对下一个蛋白进行标记。因此，在发挥降解效应过程中，少量的PROTAC分子就可以实现对大量靶蛋白诱导降解的目的。此外，与激酶类抑制剂相比，PROTAC分子对于目标蛋白的亲和力要求较低，通过合理设计PROTAC的分子结构，使得它在针对一些目前不可成药的靶点有着广泛的应用前景。到目前为止，PROTAC技术已成为化学降解特定蛋白质以治疗肿瘤的重要工具。例如AR，MDM2，CDK6，CDK9，BRD，BET，ALK，PARP
‑
1等，已经开发成为PROTAC分子。
[0003]PD
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L1蛋白是一种重要的免疫抑制分子，有助于肿瘤免疫逃逸和肿瘤进展，其过表达可以传递负性调节信号，导致T细胞衰竭。在过去的十年中，一些研究小组一直在积极寻找小分子PD
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1/PD
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L1调节剂，例如，百时美施贵宝(BMS)公司报道了一系列间苯二酚二苄基醚类PD
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L1抑制剂。该类小分子抑制剂虽然结构简单，但可改造位点较少，难以突破专利，而且小分子与靶的亲和力比抗体差，可能会发生脱靶现象，从而降低疗效和增加毒性，还需要进一步的机制探索和临床疗效评估。
[0004]因此,采用PROTACs技术设计PD
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1/PD
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L1分子降解剂以降低或下调PD
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L1蛋白质含量是可能的，有必要开发更加有效的降解PD
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L1的手段，通过PROTAC降解PD
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L1，能够更加有效地抑制PD
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L1信号通路，有可能成为有潜力的癌症治疗方法。

技术实现思路

[0005]针对现有技术存在的上述问题，本专利技术的目的在于提供一类靶向PD
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L1蛋白的小分子抑制剂及其应用，本专利技术基于新型PD
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L1小分子抑制剂开发了靶向降解PD
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L1的PROTAC降解剂。本专利技术基于实验室前期对PD
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L1小分子抑制剂的研究，发现了数个活性优良的PD
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L1小分子抑制剂(参见专利技术专利《CN202111475689》)，本专利技术提供了基于《CN202111475689》专利中的PD
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L1小分子和E3泛素连接酶配体通过合适的连接子得到靶向降解PD
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L1的PROTAC降解剂及其制备方法和应用。
[0006]本专利技术提供的蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)，结构通式如式I所示的化合物：
[0007][0008]式I中的联苯苄酚醚表示与PD
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L1蛋白结合的配体部分；
[0009]式I中，E3 ligand表示E3泛素连接酶配体；Linker为连接PD
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L1蛋白结合的配体和E3泛素连接酶配体的连接基团，即连接子；
[0010]其中：R1为苯环的2、3或4位取代的氢或卤素；R2为苯环的2、4、5或6位取代的氢、卤素或甲基；R3为氢、
[0011]Linker包括：饱和脂肪链、不饱和脂肪链、聚乙二醇链、含氮的五元/六元杂环、取代苯环、氨基酸缩合的短多肽链中的一种；
[0012]E3 ligand具有如下式所示的结构的任一种或其异构体形式：
[0013][0014]所述的一种靶向降解PD
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L1的蛋白水解靶向嵌合体，其特征在于所述Linker具有如下式所示的结构：
[0015][0016]其中，Z0、Z1、Z2各自独立地选自中任一基团，m0、m1、m2、m3、m4、m5、m6各自独立地选自0
‑
15中任一整数；
[0017]或者所述Linker具有如下式所示的结构中的一种：
[0018][0019]其中，Cx选自3
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8元杂环、3
‑
8元环烷基、6
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8元芳基或单键，所述杂环含有1
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4个杂原子，杂原子选自O、S、N中的至少一种；Cy选自3
‑
8元杂环、3
‑
8元环烷基、6
‑
8元芳基或单键，所述杂环含有1
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4个杂原子，杂原子选自O、S、N中的至少一种；Z为
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CH2、
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NH或
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O；m为1
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6之间的整数，n为0
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6之间的整数。
[0020]所述的一种靶向降解PD
‑
L1的蛋白水解靶向嵌合体，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体中一种或多种的混合物，或者其药学上可接受的盐。所述蛋白水解靶向嵌合体的代表性结构式选自下列一种：
[0021][0022]所述的一种靶向降解PD
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L1的蛋白水解靶向嵌合体在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0023]进一步地，所述蛋白水解靶向嵌合体用于制备以PD
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L1为靶标的治疗非小细胞肺癌或乳腺癌的抗肿瘤药物。
[0024]本专利技术取得的有益效果是：本专利技术考察合成化合物的细胞毒性，结合以及降解PD
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L1的能力和体内抗肿瘤活性，其中包括三种肿瘤细胞：非小细胞肺癌细胞A549、人乳腺癌细胞MDA
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MB
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231和鼠结肠癌细胞系MC
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38。结果表明：数个化合物对三种肿瘤细胞株产生了较强的PD
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L1降解作用，且在小鼠模型中取得了良好的抗肿瘤活性。这项专利技术对发现新的靶向PD
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L1的降解剂具有重要价值。
附图说明
[0025]图1.A：Western blot实验测定HCC
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827在PROTAC分子存在条件下，全细胞裂解液中PD
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L1表达量；B：化合物25i和25j诱导肿瘤细胞SK
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N
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种靶向降解PD
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L1的蛋白水解靶向嵌合体，即为PROTAC分子，其结构通式如式I所示：式I中的联苯苄酚醚表示与PD
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L1蛋白结合的配体部分；式I中，E3 ligand表示E3泛素连接酶配体；Linker为连接PD
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L1蛋白结合的配体和E3泛素连接酶配体的连接基团，即连接子；其中：R1为苯环的2、3或4位取代的氢或卤素；R2为苯环的2、4、5或6位取代的氢、卤素或甲基；R3为氢、Linker包括：饱和脂肪链、不饱和脂肪链、聚乙二醇链、含氮的五元/六元杂环、取代苯环、氨基酸缩合的短多肽链中的一种；E3 ligand具有如下式所示的结构的任一种或其异构体形式：2.如权利要求1所述的一种靶向降解PD
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L1的蛋白水解靶向嵌合体，其特征在于所述Linker具有如下式所示的结构：其中，Z0、Z1、Z2各自独立地选自中任一基团，m0、m1、m2、m3、m4、m5、m6各自独立地选自0
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15中任一整数；或者所述Linker具有如下式所示的结构中的一种：其中，Cx选自3
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8元杂环、3
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8元环烷基、6
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【专利技术属性】
技术研发人员：张文，吴彩云，张锋，孙浉浉，于启蒙，吴艳玲，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：