制备G蛋白偶联受体调节剂的反式异构体形式的方法技术

本文尤其公开了高反式异构体纯度的G蛋白偶联受体调节剂的反式异构体形式的合成方法。偶联受体调节剂的反式异构体形式的合成方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备G蛋白偶联受体调节剂的反式异构体形式的方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2021年2月2日提交的美国临时申请63/144,878的权益，该美国临时申请通过引用以其整体并且出于所有目的并入本文。


[0003]本公开涉及制备高反式异构体纯度的G蛋白偶联受体调节剂的反式异构体形式的方法。

技术介绍

[0004]制备G蛋白偶联受体调节剂(包括C
‑
C趋化因子受体4型(CCR4)抑制剂和拮抗剂)的方法先前已有描述。参见，例如，2019年8月1日公布的美国专利公布US2019/0233397，其公开了具有反式异构体构型的C
‑
C趋化因子受体4(CCR4)抑制剂/拮抗剂，其中羧酸部分和胺部分以反式异构体构型键合至环烷基(例如，环丁烷)环。在诸如这些的化合物中，当期望的调节剂具有反式异构化学结构时，已知的合成方法倾向于产生期望的和不期望的异构体/非对映异构体的外消旋混合物，例如顺式异构体和反式异构体的外消旋混合物，使得此类方法对于制备商业量的期望的反式异构体或反式非对映异构体是不经济的。因此，需要一种合成反式异构体/非对映异构体G蛋白偶联受体调节剂的方法，该调节剂具有相对低水平的任何不期望的顺式异构体/非对映异构体，并且对于商业放大是经济有效的。本文解决了本领域中的这些需求和其他需求。

技术实现思路

[0005]本文尤其提供了合成C
‑
C趋化因子受体4型(CCR4)调节剂的反式异构体形式或其盐或酯的方法。在实施方案中，该方法涉及合成G蛋白偶联受体调节剂的反式异构体形式或其盐或酯，该G蛋白偶联受体调节剂具有3元至8元环烷基环，该环烷基环至少具有胺部分取代和羧酸或羧酸衍生部分取代，其中该胺部分和羧酸或羧酸衍生部分取代能够为顺式或反式异构体构型。在实施方案中，该方法包括使用1，4
‑
二氢吡啶作为亚胺或烯胺的羧酸定向还原剂以制备主要为反式异构纯形式的调节剂或其前体，该调节剂或其前体包含具有胺部分和羧酸或羧酸衍生部分取代基的3元至8元环烷基环。
[0006]在一个方面，本文提供了合成C
‑
C趋化因子受体4型(CCR4)调节剂的反式异构体形式或其盐或酯的方法。在实施方案中，该方法包括通过使式(I)的化合物与式(II)的化合物在羧酸定向还原剂的存在下反应来制备式(III)的反式异构体化合物，其中式(III)的化合物主要是反式异构纯的形式。
[0007]在一个方面，本文提供了合成C
‑
C趋化因子受体4型(CCR4)调节剂的反式异构体形式或其盐或酯的方法。在实施方案中，该方法包括通过使式(I)的化合物与式(II)的化合物在羧酸定向还原剂的存在下反应来制备式(III)的反式异构体化合物，其中式(III)的化合物为至少80％反式异构纯：
[0008][0009]其中：
[0010]n1
’
和n2
’
各自独立地为0至5的整数，其中n1
’
和n2
’
的总和至少为1并且不大于6；
[0011]L1’
为C(R
4'
)2；
[0012]L2’
为C(R5’
)2；
[0013]R1’
为氢、卤素、
‑
CX1’3、
‑
CHX1’2、
‑
CH2X1’
、
‑
OCX1’3、
‑
OCHX1’2、
‑
OCH2X1’
、
‑
CN、
‑
S(O)2R1’
A
、
‑
SR1’
A
、
‑
S(O)R1’
A
、
‑
SO2NR
1'A
R1’
B
、
‑
NHC(O)NR
1'A
R1’
B
、
‑
N(O)2、
‑
NR
1'A
R1’
B
、
‑
NHNR1’
A
R1’
B
、
‑
C(O)R1’
A
、
‑
C(O)
‑
OR1’
A
、
‑
C(O)NR1’
A
R1’
B
、
‑
C(O)NHNR1’
A
R1’
B
、
‑
OR1’
A
、
‑
NR1’
A
SO2R1’
B
、
‑
NR1’
A
C(O)R1’
B
、
‑
NR1’
A
C(O)OR1’
B
、
‑
NR1’
A
OR1’
B
、
‑
N3、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基；取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
[0014]R2’
为氢、
‑
CX2’3、
‑
CHX2’2、
‑
CH2X2’
、
‑
OCX2’3、
‑
OCHX2’2、
‑
OCH2X2’
、
‑
SR2’
A
、
‑
NR2’
A
R2’
B
、
‑
NHNR2’
A
R2’
B
、
‑
OR2’
A
、
‑
NR2’
A
SO2R2’
B
、
‑
NR2’
A
C(O)R2’
B
、
‑
NR2’
A
C(O)OR2’
B
、
‑
NR2’
A
OR2’
B
、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；或者其中R2’
和R3’
可以任选地连接以形成取代或未取代的杂环烷基；
[0015]R3’
为氢、
‑
CX3’3、
‑
CHX3’2、
‑
CH2X3’
、
‑
OCX3’3、
‑
OCHX3’2、
‑
OCH本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种合成式(III)的化合物的方法，所述方法包括使式(I)的化合物与式(II)的化合物在羧酸定向还原剂的存在下反应来形成所述式(III)的化合物：其中n1
’
和n2
’
各自独立地为0至5的整数，其中n1
’
和n2
’
的总和至少为1并且不大于6；L1’
为C(R4’
)2；L2’
为C(R5’
)2；R1’
为氢、卤素、
‑
CX1’3、
‑
CHX1’2、
‑
CH2X1’
、
‑
OCX1’3、
‑
OCHX1’2、
‑
OCH2X1’
、
‑
CN、
‑
S(O)2R1’
A
、
‑
SR1’
A
、
‑
S(O)R1’
A
、
‑
SO2NR1’
A
R1’
B
、
‑
NHC(O)NR1’
A
R1’
B
、
‑
N(O)2、
‑
NR1’
A
R1’
B
、
‑
NHNR1’
A
R1’
B
、
‑
C(O)R1’
A
、
‑
C(O)
‑
OR1’
A
、
‑
C(O)NR1’
A
R1’
B
、
‑
C(O)NHNR1’
A
R1’
B
、
‑
OR1’
A
、
‑
NR1’
A
SO2R1’
B
、
‑
NR1’
A
C(O)R1’
B
、
‑
NR1’
A
C(O)OR1’
B
、
‑
NR1’
A
OR1’
B
、
‑
N3、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基；取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R2’
为氢、
‑
CX2’3、
‑
CHX2’2、
‑
CH2X2’
、
‑
OCX2’3、
‑
OCHX2’2、
‑
OCH2X4’
、
‑
SR2’
A
、
‑
NR2’
A
R2’
B
、
‑
NHNR2’
A
R2’
B
、
‑
OR2’
A
、
‑
NR2’
A
SO2R2’
B
、
‑
NR2’
A
C(O)R2’
B
、
‑
NR2’
A
C(O)OR2’
B
、
‑
NR2’
A
OR2’
B
、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；或者其中R2’
和R3’
可以任选地连接以形成取代或未取代的杂环烷基；R3’
为卤素、
‑
CX3’3、
‑
CHX3’2、
‑
CH2X3’
、
‑
OCX3’3、
‑
OCHX3’2、
‑
OCH2X3’
，
‑
SR3’
A
、
‑
NR3’
A
R3’
B
、
‑
NHNR3’
A
R3’
B
、
‑
OR3’
A
、
‑
NR3’
A
SO2R3’
B
、
‑
NR3’
A
C(O)R3’
B
、
‑
NR3’
A
C(O)OR3’
B
、
‑
NR3’
A
OR3’
B
、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；或者其中R2’
和R3’
可以任选地连接以形成取代或未取代的杂环烷基；R4’
独立地为氢、卤素、
‑
CX4’3、
‑
CHX4’2、
‑
CH2X4’
、
‑
OCX4’3、
‑
OCHX4’2、
‑
OCH2X4’
、
‑
CN、
‑
S(O)2R4’
A
、
‑
SR4’
A
、
‑
S(O)R4’
A
、
‑
SO2NR4’
A
R4’
B
、
‑
NHC(O)NR4’
A
R4’
B
、
‑
N(O)2、
‑
NR4’
A
R4’
B
、
‑
NHNR4’
A
R4’
B
、
‑
C(O)R4’
A
、
‑
C(O)
‑
OR4’
A
、
‑
C(O)NR4’
A
R4’
B
、
‑
C(O)NHNR4’
A
R4’
B
、
‑
OR4’
A
、
‑
NR4’
A
SO2R4’
B
、
‑
NR4’
A
C(O)R4’
B
、
‑
NR4’
A
C(O)OR4’
B
、
‑
NR4’
A
OR4’
B
、
‑
N3、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R5’
独立地为氢、卤素、
‑
CX5’3、
‑
CHX5’2、
‑
CH2X5’
、
‑
OCX5’3、
‑
OCHX5’2、
‑
OCH2X5’
、
‑
CN、
‑
S(O)2R5’
A
、
‑
SR5’
A
、
‑
S(O)R5’
A
、
‑
SO2NR5’
A
R5’
B
、
‑
NHC(O)NR5’
A
R5’
B
、
‑
N(O)2、
‑
NR5’
A
R5’
B
、
‑
NHNR5’
A
R5’
B
、
‑
C(O)R5’
A
、
‑
C(O)
‑
OR5’
A
、
‑
C(O)NR5’
A
R5’
B
、
‑
C(O)NHNR5’
A
R5’
B
、
‑
OR5’
A
、
‑
NR5’
A
SO2R5’
B
、
‑
NR5’
A
C(O)R5’
B
、
‑
NR5’
A
C(O)OR5’
B
、
‑
NR5’
A
OR5’
B
、
‑
N3、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R
12
’
独立地为
‑
OH或NHR
12”；R
12”为氢或取代或未取代的烷基；R1’
A
、R1’
B
、R2’
A
、R2’
B
、R3’
A
、R3’
B
、R4’
A
、R4’
B
、R5’
A
和R5’
B
独立地为氢、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
I、
‑
CF3、
‑
CHF2、
‑
CH2F、
‑
CCl3、
‑
CHCl2、
‑
CH2Cl、
‑
CBr3、
‑
CHBr2、
‑
CH2Br、
‑
CI3、
‑
CHI2、
‑
CH2I、
‑
OCF3、
‑
OCCl3、
‑
OCBr3、
‑
OCI3、
‑
OCHF2、
‑
OCHCl2、
‑
OCHBr2、
‑
OCHI2、
‑
OCH2F、
‑
OCH2Cl、
‑
OCH2Br、
‑
OCH2I、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)NH2、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
COOH、
‑
CONH2、
‑
SH、
‑
SO3H、
‑
SO4H、
‑
SO2NH2、
‑
NHNH2、
‑
ONH2、
‑
NHC＝(O)NHNH2、
‑
NHC＝(O)NH2、
‑
NHSO2H、
‑
NHC＝(O)H、
‑
NHC(O)OH、
‑
NHOH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；或者与同一氮原子键结的R2’
A
和R2’
B
取代基可以任选地连接以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基；或者与同一氮原子键结的R3’
A
和R3’
B
取代基可以任选地连接以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基；并且X1’
、X2’
、X3’
、X4’
和X5’
独立地为卤素。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法用于制备C
‑
C趋化因子受体4型(CCR4)的拮抗剂或其盐或酯。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(III)的化合物为至少80％反式异构纯形式。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述羧酸定向还原剂是1，4
‑
二氢吡啶。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述羧酸定向还原剂是式(IV)的1，4
‑
二氢吡啶：其中：L3’
和L4’
独立地为O或NR
20
’
；R
20
’
独立地为氢或R
21
’
；R
21
’
独立地为氢、
‑
CX
21
’3、
‑
CHX
21
’2、
‑
CH2X
21
’
、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基...

【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：拉普特医疗公司，
类型：发明
国别省市：