C-C趋化因子受体4型拮抗剂的结晶形式及其用途制造技术

提供了C

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】C
‑
C趋化因子受体4型拮抗剂的结晶形式及其用途
[0001]1.相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年11月13日提交的美国申请号62/935,007的优先权，其公开内容以引用的方式整体并入本文。
2.

[0003]本文公开了C
‑
C趋化因子受体4型(CCR4)拮抗剂的结晶形式以及制备和使用其的方法。这些化合物可用作治疗某些疾病和病症，包括例如癌症的治疗剂。
3.
技术介绍

[0004]一般而言，结晶形式的药物优于无定形形式的药物，部分原因在于其优越的稳定性。例如，在许多情况下，无定形药物在储存时转化为结晶药物形式。因为药物的无定形和结晶形式通常具有不同的物理/化学性质、效力和/或生物利用度，所以出于药物施用中的安全原因，这种相互转换是不希望的。
[0005]任何结晶原料药的关键特征是这种材料的多晶型行为。多晶型物是具有不同物理性质的相同分子的晶体，因为品格包含不同的分子排列。多晶型物表现出的不同物理特性会影响重要的药物参数，例如储存、稳定性、可压缩性、密度(在制剂和产品制造中很重要)和溶出速率(在确定生物利用度中很重要)。稳定性差异可能是由于化学反应性的变化(例如，不同的水解或氧化，使得剂型包含一种多晶型物时比包含另一种多晶型物时变色更快)，机械变化(例如，片剂在储存时会破碎，因为动力学有利的结晶形式会转化为热力学更稳定的结晶形式)或两者兼而有之(例如，一种多晶型的片剂在高湿度下更容易分解)。在极端情况下，多晶型物之间的溶解度差异可能导致转变为缺乏效力或有毒的结晶形式。此外，结晶形式的物理性质在药物加工中可能很重要。例如，与其他形式相比，特定结晶形式可能更容易形成溶剂化物，或者可能更难过滤和清洗掉杂质(即，一种结晶形式相对于其他形式的颗粒形状和尺寸分布可能不同)。
[0006]美国食品和药物管理局等机构严格监管固体剂型中药物活性成分的多晶型含量。一般来说，如果市场上销售的不是纯的、热力学优选的多晶型物，监管机构要求对多晶型药物进行逐批监测。因此，医学和商业原因倾向于合成和销售作为热力学稳定的多晶型物，基本上不含动力学有利的多晶型物的固体药物。本申请解决了本领域中的这些和其他需要。
4.
技术实现思路

[0007]在一方面，提供了2
‑
((R)
‑3‑
(1
‑
(1
‑
((R)
‑1‑
(2，4
‑
二氯苯基)乙基)
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑并[3，4
‑
b]吡嗪
‑6‑
基)氮杂环丁烷
‑3‑
基)哌啶
‑1‑
基)乙烷
‑1‑
醇的结晶形式。
[0008]在一方面，提供了2
‑
((R)
‑3‑
(1
‑
(1
‑
((R)
‑1‑
(2，4
‑
二氯苯基)乙基)
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑并[3，4
‑
b]吡嗪
‑6‑
基)氮杂环丁烷
‑3‑
基)哌啶
‑1‑
基)乙烷
‑1‑
醇的苯磺酸盐的结晶形式。
[0009]在一方面，结晶2
‑
((R)
‑3‑
(1
‑
(1
‑
((R)
‑1‑
(2，4
‑
二氯苯基)乙基)
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑并[3，4
‑
b]吡嗪
‑6‑
基)氮杂环丁烷
‑3‑
基)哌啶
‑1‑
基)乙烷
‑1‑
醇苯磺酸盐以指定为形式A的形式提供。在一个实施方案中，在使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图中，晶型A在18.4
°±
0.3
°
、22.9
°±
0.3
°
、21.2
°±
0.3
°
和15.9
°±
0.3
°
处具有特征吸收峰(2θ)。在另一个实施方案中，在使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图中，晶型A在12.2
°±
0.3
°
、23.8
°±
0.3
°
和25.6
°±
0.3
°
处具有特征吸收峰。在另一个实施方案中，在使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图中，晶型A在23.1
°±
0.3
°
、20.0
°±
0.3
°
和16.2
°±
0.3
°
处具有特征吸收峰。在另一个实施方案中，晶型A具有如图1所示的使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图。在另一个实施方案中，如通过差示扫描量热法以5℃/分钟的扫描速率测定的，晶型A的熔点在约170℃和约173℃之间。
[0010]在另一方而，结晶2
‑
((R)
‑3‑
(1
‑
(1
‑
((R)
‑1‑
(2，4
‑
二氯苯基)乙基)
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑并[3，4
‑
b]吡嗪
‑6‑
基)氮杂环丁烷
‑3‑
基)哌啶
‑1‑
基)乙烷
‑1‑
醇苯磺酸盐以指定为形式B的形式提供。在一个实施方案中，在使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图中，晶型B在18.4
°±
0.3
°
、22.9
°±
0.3
°
、21.2
°±
0.3
°
和15.9
°±
0.3
°
处具有特征吸收峰(2θ)。在另一个实施方案中，在使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图中，晶型B在12.2
°±
0.3
°
、23.8
°±
0.3
°
和25.6
°±
0.3
°
处具有特征吸收峰。在另一个实施方案中，在使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图中，晶型B在23.1
°±
0.3
°
、20.0
°±
0.3
°
和16.2
°±
0.3
°
处具有特征吸收峰。在另一本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.结晶形式的化合物2
‑
((R)
‑3‑
(1
‑
(1
‑
((R)
‑1‑
(2，4
‑
二氯苯基)乙基)
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑并[3，4
‑
b]吡嗪
‑6‑
基)氮杂环丁烷
‑3‑
基)哌啶
‑1‑
基)乙烷
‑1‑
醇苯磺酸盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其在使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图中在18.4
°±
0.3
°
、22.9
°±
0.3
°
、21.2
°±
0.3
°
和15.9
°±
0.3
°
处具有特征吸收峰(2θ)。3.根据权利要求1所述的化合物，其在使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图中在12.2
°±
0.3
°
、23.8
°±
0.3
°
和25.6
°±
0.3
°
处具有特征吸收峰(2θ)。4.根据权利要求1所述的化合物，其在使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图中在23.1
°±
0.3
°
、20.0
°±
0.3
°
和16.2
°±
0.3
°
处具有特征吸收峰(2θ)。5.根据权利要求1所述的化合物，其具有图1所示的使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图。6.根据权利要求1所述的化合物，其具有通过差示扫描量热法以5℃/分钟的扫描速率测定的约170℃和约173℃之间的熔点。7.根据权利要求2所述的化合物，其在使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图中在12.2
°±
0.3
°
处具有特征吸收峰(2θ)。8.根据权利要求2所述的化合物，其在使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图中在23.8
°±
0.3
°
处具有特征吸收峰(2θ)。9.根据权利要求2所述的化合物，其在使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图中在25.6
°±
0.3
°
处具有特征吸收峰(2θ)。10.根据权利要求2所述的化合物，其在使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图中在23.1
°±
0.3
°
处具有特征吸收峰(2θ)。11.根据权利要求2所述的化合物，其在使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图中在20.0
°±
0.3
°
处具有特征吸收峰(2θ)。12.根据权利要求2所述的化合物，其在使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图中在16.2
°±
0.3
°
处具有特征吸收峰(2θ)。13.根据权利要求1所述的化合物，其在使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图中在12.5
°±
0.3
°
、14.6
°±
0.3
°
、22.3
°±
0.3
°
和13.3
°±
0.3
°
处具有特征吸收峰(2θ)。14.根据权利要求13所述的化合物，其在使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图中在15.8
°±
0.3
°
、24.5
°±
0.3
°
和4.5
°±
0.3
°
处具有特征吸收峰(2θ)。15.根据权利要求14所述的化合物，其在使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图中在22.8
°±
0.3
°
、10.6
°±
0.3
°
和18.6
°±
0.3
°
处具有特征吸收峰(2θ)。16.根据权利要求1所述的化合物，其具有图3所示的使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图。17.根据权利要求1所述的化合物，其具有通过差示扫描量热法以5℃/分钟的扫描速率测定的约116℃和约119℃之间的熔点。18.根据权利要求13所述的化合物，其在使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射...

【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：拉普特医疗公司，
类型：发明
国别省市：