用于治疗EB病毒阳性的癌症的趋化因子受体调节剂制造技术

本文公开给药调节C‑C趋化因子受体4型(CCR4)的化合物用于治疗EB病毒(EBV)阳性的癌症和恶性肿瘤的治疗方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗EB病毒阳性的癌症的趋化因子受体调节剂I.领域本文尤其提供使用调节C-C趋化因子受体4型(CCR4)的化合物或其药学上可接受的盐来治疗或控制某些癌症和恶性肿瘤的方法。例如，本文提供单独给药CCR4调节剂或CCR4调节剂与一种或多种抗癌剂组合给药以治疗某些癌症和恶性肿瘤的方法。此外，本文提供用于这样的方法的药物组合物。II.背景癌症是主要的全球公共健康问题；仅在美国，2005年预计约有570,000例与癌症相关的死亡。参见例如Jemal等人，CACancerJ.Clin.55(1):10-30(2005)。随着总体人口老龄化和新形式癌症的发展，癌症的发病率持续攀升。EB病毒(EBV)是一种普遍存在的疱疹病毒，最初发现是伯基特淋巴瘤的病原体。随后发现EBV的患病率很高，超过95％的成年人群被感染。感染通常是无症状的，但EBV可能是传染性单核细胞增多症的原因。EBV阳性还与多种癌症有关，包括各种淋巴瘤、鼻咽癌(NPC)和胃癌(Hjalgrim,H.,Friborg,J.和Melbye,M.2007.HumanHerpesviruses)。多年以来，研究人员一直尝试增强免疫反应以抵抗癌症。尽管早期的干预措施取得的成功有限，但是近来抗CTLA-4和抗PD-1/PD-L1(也称为免疫检查点抑制剂(CPI))等抗体的使用，已在多种类型的癌症中实现重要的抗肿瘤免疫应答(Pardoll，2012；Sharma，2015；Shin，2015)。肿瘤能够适应、选择天然的免疫抑制机制来逃避免疫系统的监测(Hanahan，2011；Dunn，2002)。癌症做到这一点的重要方式是募集和破坏被称为调节性T细胞(Treg)的免疫抑制性淋巴细胞。尽管这些抑制性细胞有助于保持对诸如病毒、共生细菌和异物等外来抗原的免疫反应，检查和限制自身免疫性疾病，但Treg还能干扰免疫监视并允许肿瘤逃避免疫系统的根除(Chaudrhy，2013；Nishikawa，2014；Tanaka，2017)。对人类癌症的大量研究发现，Treg在肿瘤内部和周围积累，可阻止细胞毒性(效应)T细胞(Teff)杀伤肿瘤细胞或抑制杀伤肿瘤细胞(Fridman，2017)。肿瘤中Treg数量增加，或Teff与Treg比率降低，与许多癌症(包括黑色素瘤、肺癌和乳腺癌)的患者预后差有关(Fridman，2011；Gobert，2009；Bates，2006；Curiel，2004)。诸如此类的数据触发了遏制Treg细胞活性的研究，以启动或增强治疗性抗肿瘤免疫反应。通过消除它们对原本有效的抗肿瘤反应的抑制作用，靶向Treg细胞的疗法可能有助于根除肿瘤。抑制Treg细胞的策略包括调节细胞因子信号传导、抗体耗竭或用细胞毒性剂治疗。但是，这些方法经常会影响强大的免疫反应所需的其他细胞群，并且由于干扰Treg细胞在健康组织中的正常作用而可能引发副作用(Kurose，2015)。另一种方法是抑制Treg募集到肿瘤微环境(TME)中。白细胞的全身循环是实现免疫监视的重要因素。趋化因子是较小的分泌蛋白，其形成梯度以组织特异性方式从循环中吸引白细胞的子集(Solari，2015)。为了能够募集至各种组织中，Treg表达许多趋化因子受体，但主要是C-C趋化因子受体4型(CCR4)(Lellem，2001；Hirahara，2006)。CCR4是一种G蛋白偶联受体(GPCR)，可选择性地与趋化因子配体CCL17(TARC)和CCL22(MDC)结合，这种配体结合在Treg的募集及其在TME中的积累中起关键作用(Curiel，2004；Gobert，2009；Li，2013)。因此，CCR4可以是选择性阻断Treg细胞募集进入TME的理想靶标。CCR4拮抗作用可能使免疫系统引发更强的抗肿瘤反应，尤其是与其它免疫调节剂组合使用时。EBV潜伏蛋白LMP1可能导致CCL17和CCL22的表达(Nakayama等，JVirol，2004；Takegawa等，CancerSci2008)。与EBV阴性胃癌相比，EBV相关的胃癌的Treg升高(Zhang等，Sci.Reports，2015)，并与EBV+胃癌中CCL22的更高产量相关。鼻咽癌与EBV有关(Neparidze,N.和Lacy,J.2014.MalignanciesassociatedwithEpstein-BarrVirus:Pathobiology,ClinicalFeatures,andEvolvingTreatments.Clinicaladvancesinhematology&oncology:H&O.12,6(2014),358–71)，并且随着阶段的增加，NPC中的Treg数量也越来越多(Ren等，ClinicalOncandCancerRes，2011)。III.专利技术概述一方面，本文提供使用具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物治疗或控制EBV相关癌症的方法。在实施方案中，本文公开的方法中使用的化合物公开于Beck等人于2017年7月28日提交的美国专利申请15/662,861中(例如，式I至VII的化合物)，其出于所有目的整体援引加入本文。在实施方案中，化合物具有根据本文中式I的化学结构。在实施方案中，本文公开的方法中使用的化合物公开于Beck等人于2017年9月8日提交的美国专利申请15/700,040中(例如，式I至X的化合物)，其出于所有目的整体援引加入本文。在实施方案中，化合物具有根据本文中式II的化学结构。在实施方案中，本文公开的方法中使用的化合物公开于Beck等人于2017年4月4日提交的美国专利申请62/481,515中(例如，式I至VI的化合物)，其出于所有目的整体援引加入本文。在实施方案中，化合物具有根据本文中式III的化学结构。在实施方案中，本文公开的方法中使用的化合物公开于Robles-Resendiz等人于2018年1月26日提交的美国专利申请62/622,774中(例如，式I至VII的化合物)，其出于所有目的整体援引加入本文。在实施方案中，化合物具有根据本文中式IV的化学结构。在实施方案中，本文公开的方法中使用的化合物公开于Jackson等人于2018年1月26日提交的美国专利申请62/622,771中(例如，式I的化合物)，其出于所有目的整体援引加入本文。在实施方案中，化合物具有根据本文中式V的化学结构。在实施方案中，CCR4调节剂是在以下公开的专利申请之一中公开的化合物：Hobbs等人，US2012/0015932；Cheshire等人，US2010/0144759；Cheshire等人，US2008/0293742；Cheshire，US2006/0189613；Mete等人，US2006/0128723；Harrison等人，US2006/0122195；Habashita等人，US2006/0004010；Collins等人，US2004/0039035；Co本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.治疗EB病毒(EBV)阳性的恶性肿瘤的方法，所述方法包括向有需要的个体给药治疗有效量的式(I)的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171106 US 62/582,284;20180827 US 62/723,4151.治疗EB病毒(EBV)阳性的恶性肿瘤的方法，所述方法包括向有需要的个体给药治疗有效量的式(I)的化合物：



或其药学上可接受的盐，其中：
X1是CR8或N；
X2是CR9或N；
X3是CR10或N；
n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8、n9和n10独立地是0至4的整数；
m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、m8、m9、m10、v1、v2、v3、v4、v5、v6、v7、v8、v9和v10独立地是1或2；
z1是0至5的整数；
z2是0至2的整数；
z3是0至11的整数；
z4是0至2的整数；
L7是键、-O-、-S-、-NR7.2B-、-C(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的亚芳基或者取代或未取代的亚杂芳基；
R1是氢、卤素、-CX1.13、-CHX1.12、-CH2X1.1、-CN、-N3、-SOn1R1A、-SOv1NR1BR1C、-NHNR1BR1C、-ONR1BR1C、-NHC(O)NHNR1BR1C、-NHC(O)NR1BR1C、-N(O)m1、-NR1BR1C、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、-C(O)NR1BR1C、-OR1A、-NR1BSO2R1A、-NR1BC(O)R1D、-NR1BC(O)OR1D、-NR1BOR1D、-OCX1.13、-OCHX1.12、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
R2是氢、卤素、-CX2.13、-CHX2.12、-CH2X2.1、-CN、-N3、-SOn2R2A、-SOv2NR2BR2C、-NHNR2BR2C、-ONR2BR2C、-NHC(O)NHNR2BR2C、-NHC(O)NR2BR2C、-N(O)m2、-NR2BR2C、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、-C(O)NR2BR2C、-OR2A、-NR2BSO2R2A、-NR2BC(O)R2D、-NR2BC(O)OR2D、-NR2BOR2D、-OCX2.13、-OCHX2.12、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
R3独立地是氢、卤素、-CX3.13、-CHX3.12、-CH2X3.1、-CN、-N3、-SOn3R3A、-SOv3NR3BR3C、-NHNR3BR3C、-ONR3BR3C、-NHC(O)NHNR3BR3C、-NHC(O)NR3BR3C、-N(O)m3、-NR3BR3C、-C(O)R3D、-C(O)OR3D、-C(O)NR3BR3C、-OR3A、-NR3BSO2R3A、-NR3BC(O)R3D、-NR3BC(O)OR3D、-NR3BOR3D、-OCX3.13、-OCHX3.12、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
R4是氢、卤素、-CX4.13、-CHX4.12、-CH2X4.1、-CN、-N3、-SOn4R4A、-SOv4NR4BR4C、-NHNR4BR4C、-ONR4BR4C、-NHC(O)NHNR4BR4C、-NHC(O)NR4BR4C、-N(O)m4、-NR4BR4C、-C(O)R4D、-C(O)OR4D、-C(O)NR4BR4C、-OR4A、-NR4BSO2R4A、-NR4BC(O)R4D、-NR4BC(O)OR4D、-NR4BOR4D、-OCX4.13、-OCHX4.12、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
R5独立地是氢、卤素、氧代、-CX5.13、-CHX5.12、-CH2X5.1、-CN、-N3、-SOn5R5A、-SOv5NR5BR5C、-NHNR5BR5C、-ONR5BR5C、-NHC(O)NHNR5BR5C、-NHC(O)NR5BR5C、-N(O)m5、-NR5BR5C、-C(O)R5D、-C(O)OR5D、-C(O)NR5BR5C、-OR5A、-NR5BSO2R5A、-NR5BC(O)R5D、-NR5BC(O)OR5D、-NR5BOR5D、-OCX5.13、-OCHX5.12、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
R6独立地是氢、卤素、氧代、-CX6.13、-CHX6.12、-CH2X6.1、-CN、-N3、-SOn6R6A、-SOv6NR6BR6C、-NHNR6BR6C、-ONR6BR6C、-NHC(O)NHNR6BR6C、-NHC(O)NR6BR6C、-N(O)m6、-NR6BR6C、-C(O)R6D、-C(O)OR6D、-C(O)NR6BR6C、-OR6A、-NR6BSO2R6A、-NR6BC(O)R6D、-NR6BC(O)OR6D、-NR6BOR6D、-OCX6.13、-OCHX6.12、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
R7是氢、卤素、-CX7.13、-CHX7.12、-CH2X7.1、-CN、-N3、-SOn7R7A、-SOv7NR7BR7C、-NHNR7BR7C、-ONR7BR7C、-NHC(O)NHNR7BR7C、-NHC(O)NR7BR7C、-N(O)m7、-NR7BR7C、-C(O)R7D、-C(O)OR7D、-C(O)NR7BR7C、-OR7A、-NR7BSO2R7A、-NR7BC(O)R7D、-NR7BC(O)OR7D、-NR7BOR7D、-OCX7.13、-OCHX7.12、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
R8是氢、卤素、-CX8.13、-CHX8.12、-CH2X8.1、-CN、-N3、-SOn8R8A、-SOv8NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m8、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.13、-OCHX8.12、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
R9是氢、卤素、-CX9.13、-CHX9.12、-CH2X9.1、-CN、-N3、-SOn9R9A、-SOv9NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m9、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.13、-OCHX9.12、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
R10是氢、卤素、-CX10.13、-CHX10.12、-CH2X10.1、-CN、-N3、-SOn10R10A、-SOv10NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m10、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.13、-OCHX10.12、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C、R9D、R10A、R10B、R10C和R10D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；与相同氮原子键合的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B、R9C、R10B和R10C取代基可任选地连接形成取代或未取代的杂环烷基或者取代或未取代的杂芳基；且
X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1、X9.1和X10.1独立地是-Cl、-Br、-I或-F，其中X1、X2和X3中的至少一个是N。


2.权利要求1的方法，其中所述化合物是：








































或其药学上可接受的盐。


3.治疗EB病毒(EBV)阳性的恶性肿瘤的方法，所述方法包括向有需要的个体给药治疗有效量的式(II)的化合物：



或其药学上可接受的盐，
其中：
A是取代或未取代的杂环烷基；
X1是CR8或N；
X2是CR9或N；
X3是CR10或N；
X4是C、CR11或N；
z1是0至5的整数；
z2是0至13的整数；
z3是0至12的整数；
z4是0至3的整数；

是单键或双键，其中如果是单键，则X4是CR11或N，并且如果是双键，则X4是C；
L7是键、-O-、-S-、-NR7B-、-C(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的亚芳基或者取代或未取代的亚杂芳基；
R1是氢、卤素、-CX1.13、-CHX1.12、-CH2X1.1、-CN、-SOn1R1A、-SOv1NR1BR1C、-NHNR1BR1C、-ONR1BR1C、-NHC(O)NHNR1BR1C、-NHC(O)NR1BR1C、-N(O)m1、-NR1BR1C、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、-C(O)NR1BR1C、-OR1A、-NR1BSO2R1A、-NR1BC(O)R1D、-NR1BC(O)OR1D、-NR1BOR1D、-OCX1.13、-OCHX1.12、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
R2是氢、卤素、-CX2.13、-CHX2.12、-CH2X2.1、-CN、-SOn2R2A、-SOv2NR2BR2C、-NHNR2BR2C、-ONR2BR2C、-NHC(O)NHNR2BR2C、-NHC(O)NR2BR2C、-N(O)m2、-NR2BR2C、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、-C(O)NR2BR2C、-OR2A、-NR2BSO2R2A、-NR2BC(O)R2D、-NR2BC(O)OR2D、-NR2BOR2D、-OCX2.13、-OCHX2.12、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
R3独立地是氢、卤素、-CX3.13、-CHX3.12、-CH2X3.1、-CN、-SOn3R3A、-SOv3NR3BR3C、-NHNR3BR3C、-ONR3BR3C、-NHC(O)NHNR3BR3C、-NHC(O)NR3BR3C、-N(O)m3、-NR3BR3C、-C(O)R3D、-C(O)OR3D、-C(O)NR3BR3C、-OR3A、-NR3BSO2R3A、-NR3BC(O)R3D、-NR3BC(O)OR3D、-NR3BOR3D、-OCX3.13、-OCHX3.12、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
R4是氢、卤素、-CX4.13、-CHX4.12、-CH2X4.1、-CN、-SOn4R4A、-SOv4NR4BR4C、-NHNR4BR4C、-ONR4BR4C、-NHC(O)NHNR4BR4C、-NHC(O)NR4BR4C、-N(O)m4、-NR4BR4C、-C(O)R4D、-C(O)OR4D、-C(O)NR4BR4C、-OR4A、-NR4BSO2R4A、-NR4BC(O)R4D、-NR4BC(O)OR4D、-NR4BOR4D、-OCX4.13、-OCHX4.12、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
R5独立地是氢、卤素、氧代、-CX5.13、-CHX5.12、-CH2X5.1、-CN、-SOn5R5A、-SOv5NR5BR5C、-NHNR5BR5C、-ONR5BR5C、-NHC(O)NHNR5BR5C、-NHC(O)NR5BR5C、-N(O)m5、-NR5BR5C、-C(O)R5D、-C(O)OR5D、-C(O)NR5BR5C、-OR5A、-NR5BSO2R5A、-NR5BC(O)R5D、-NR5BC(O)OR5D、-NR5BOR5D、-OCX5.13、-OCHX5.12、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
R6独立地是氢、卤素、氧代、-CX6.13、-CHX6.12、-CH2X6.1、-CN、-SOn6R6A、-SOv6NR6BR6C、-NHNR6BR6C、-ONR6BR6C、-NHC(O)NHNR6BR6C、-NHC(O)NR6BR6C、-N(O)m6、-NR6BR6C、-C(O)R6D、-C(O)OR6D、-C(O)NR6BR6C、-OR6A、-NR6BSO2R6A、-NR6BC(O)R6D、-NR6BC(O)OR6D、-NR6BOR6D、-OCX6.13、-OCHX6.12、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
R8是氢、卤素、-CX8.13、-CHX8.12、-CH2X8.1、-CN、-SOn8R8A、-SOv8NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m8、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.13、-OCHX8.12、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
R9是氢、卤素、-CX9.13、-CHX9.12、-CH2X9.1、-CN、-SOn9R9A、-SOv9NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m9、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.13、-OCHX9.12、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
R10是氢、卤素、-CX10.13、-CHX10.12、-CH2X10.1、-CN、-SOn10R10A、-SOv10NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m10、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.13、-OCHX10.12、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
R11是氢、卤素、-CX11.13、-CHX11.12、-CH2X11.1、-CN、-SOn11R11A、-SOv11NR11BR11C、-NHNR11BR11C、-ONR11BR11C、-NHC(O)NHNR11BR11C、-NHC(O)NR11BR11C、-N(O)m11、-NR11BR11C、-C(O)R11D、-C(O)OR11D、-C(O)NR11BR11C、-OR11A、-NR11BSO2R11A、-NR11BC(O)R11D、-NR11BC(O)OR11D、-NR11BOR11D、-OCX11.13、-OCHX11.12、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C、R9D、R10A、R10B、R10C、R10D、R11A、R11B、R11C和R11D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；与相同氮原子键合的R1B和R1C、R2B和R2C、R3B和R3C、R4B和R4C、R5B和R5C、R6B和R6C、R8B和R8C、R9B和R9C、R10B和R10C、R11B和R11C取代基可任选地连接形成取代或未取代的杂环烷基或者取代或未取代的杂芳基；
n1、n2、n3、n4、n5、n6、n8、n9、n10和n11独立地是0至4的整数；
m1、m2、m3、m4、m5、m6、m8、m9、m10、m11、v1、v2、v3、v4、v5、v6、v8、v9、v10和v11独立地是1或2；且
X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X8.1、X9.1、X10.1和X11.1独立地是-Cl、-Br、-I或-F，其中X1、X2和X3中的至少一个是N。


4.权利要求3的方法，其中所述化合物是：



















或其药学上可接受的盐。


5.治疗EB病毒(EBV)阳性的恶性肿瘤的方法，所述方法包括向有需要的个体给药治疗有效量的式(III)的化合物：



或其药学上可接受的盐，
其中：
A是取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环烷基；
X1是CR8或N；
X2是CR9或N；
X3是CR10或N；
X4是C、CR11或N；
X7是NR17或N，其中当L7与X7共价键合时，则X7是N；
n1、n2、n3、n4、n5、n6、n8、n9、n10、n11和n17独立地是0至4的整数；
m1、m2、m3、m4、m5、m6、m8、m9、m10、m11、m17、v1、v2、v3、v4、v5、v6、v8、v9、v10、v11和v17独立地是1或2；
z1是0至5的整数；
z2是0至8的整数；
z3是0至12的整数；

是单键或双键，其中如果是单键，则X4是CR11或N，并且如果是双键，则X4是C；
L7是键、-O-、-S-、-NR7B-、-C(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的亚芳基或者取代或未取代的亚杂芳基；
R1是氢、卤素、-CX1.13、-CHX1.12、-CH2X1.1、-CN、-SOn1R1A、-SOv1NR1BR1C、-NHNR1BR1C、-ONR1BR1C、-NHC(O)NHNR1BR1C、-NHC(O)NR1BR1C、-N(O)m1、-NR1BR1C、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、-C(O)NR1BR1C、-OR1A、-NR1BSO2R1A、-NR1BC(O)R1D、-NR1BC(O)OR1D、-NR1BOR1D、-OCX1.13、-OCHX1.12、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
R2是氢、卤素、-CX2.13、-CHX2.12、-CH2X2.1、-CN、-SOn2R2A、-SOv2NR2BR2C、-NHNR2BR2C、-ONR2BR2C、-NHC(O)NHNR2BR2C、-NHC(O)NR2BR2C、-N(O)m2、-NR2BR2C、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、-C(O)NR2BR2C、-OR2A、-NR2BSO2R2A、-NR2BC(O)R2D、-NR2BC(O)OR2D、-NR2BOR2D、-OCX2.13、-OCHX2.12、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
R3独立地是氢、卤素、-CX3.13、-CHX3.12、-CH2X3.1、-CN、-SOn3R3A、-SOv3NR3BR3C、-NHNR3BR3C、-ONR3BR3C、-NHC(O)NHNR3BR3C、-NHC(O)NR3BR3C、-N(O)m3、-NR3BR3C、-C(O)R3D、-C(O)OR3D、-C(O)NR3BR3C、-OR3A、-NR3BSO2R3A、-NR3BC(O)R3D、-NR3BC(O)OR3D、-NR3BOR3D、-OCX3.13、-OCHX3.12、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·卡特勒，W·YW·何，P·D·卡斯纳，S·萨斯拉姆，B·R·王，
申请(专利权)人：拉普特医疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US