用于IRE1抑制的化合物和组合物制造技术

本发明专利技术提供了用于治疗或预防IRE1α相关的疾病或障碍的新型化合物、组合物和方法。在某些实施方式中，疾病或障碍选自神经退行性疾病、脱髓鞘病、癌症、眼病、纤维变性疾病、和糖尿病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于IRE1抑制的化合物和组合物相关申请的交叉参考本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2017年9月1日提交的美国临时申请号62/553,320的优先权，其全部通过引用以其全部内容并入本文。关于联邦政府赞助的研究或开发的声明本专利技术是在美国国立卫生研究院(NationalInstitutesofHealth)授予的R41DK108377和R41EY026370的政府资助下完成的。政府拥有本专利技术的某些权利。
技术介绍
细胞经常经历内质网(“ER”)蛋白质折叠机制上工作负荷超过其能力的状况，从而引起ER应激。ER应激可能是由分泌工作超负荷、折叠缺陷型分泌蛋白的表达、营养物或氧的缺乏、腔钙(luminalcalcium)浓度的变化、和静止(resting)氧化还原状态的偏差引起的。在ER应激下，分泌蛋白以未折叠的形式积累在细胞器内，从而触发一系列细胞内信号途径，称为未折叠蛋白应答(UPR)。UPR信号传导提高了编码陪伴分子、氧化还原酶、脂质生物合成酶、和ER相关降解(ERAD)组分的基因的转录。在某些情况下，ER应激状态仍然过大，并且无法通过UPR的稳态输出来补救。在这些情况下，UPR改变策略并主动触发凋亡。受无法补救的应激的细胞的凋亡是一种质量控制策略，这种策略保护多细胞有机体免于暴露于未成熟的和受损的分泌蛋白。如果过多的细胞通过此过程死亡，则会发生许多致命的人类疾病。相反，许多人类疾病，如糖尿病和视网膜病，是ER应激下不受约束的细胞变性所致。IRE1α和IRE1β是ER跨膜蛋白，其在未折叠蛋白积累在细胞器内时被激活。IRE1α是表达更为广泛的家庭成员。双功能的激酶/核糖核酸内切酶IRE1α对进入最终UPR进行控制。IRE1α通过在应激过程中变得低聚的ER腔结构域来感知未折叠蛋白。在无法补救的ER应激下，UPR发出正反馈信号，并在关键节点处整合并放大以触发凋亡。IRE1α是这些促凋亡信号的关键启动子。IRE1α利用自动磷酸化作为计时器。可补救的ER应激引起低水平的瞬时自动磷酸化，将RNase活性限制于XBP1mRNA剪接。然而，持续的激酶自动磷酸化会导致IRE1α的RNase获得松弛的特异性，使RNase内切核苷酸地(endonucleolytically)降解紧邻IRE1α的数千个定位于ER的mRNA。这些mRNA编码共翻译易位的分泌蛋白(例如，β细胞中的胰岛素)。随着mRNA的持续降解，编码ER驻留酶的转录物也被耗尽，从而使整个ER蛋白折叠机制失去稳定性。一旦IRE1α的RNase变得过度活跃，通过XBP1剪接进行的自适应信号传导将被ERmRNA破坏所掩盖，从而将细胞推入凋亡状态。受IRE1α的过度活跃的RNase活性严格控制的最终UPR信号导致(1)在ER膜处广泛的mRNA降解，其导致线粒体凋亡，(2)促氧化剂——硫氧还蛋白相互作用蛋白(TXNIP)的诱导，其激活NLRP3炎性小体产生白细胞介素-1β的成熟和分泌，并随后在胰岛中产生无菌性炎症而导致糖尿病，和(3)miRNA17前体(pre-miRNA17)的降解，从而导致线粒体胱天蛋白酶2前体(pre-mitochondrialcaspase2)的裂解和翻译上调和编码TXNIP的mRNA的稳定。色素性视网膜炎(RP)是一类临床上和遗传上异质的遗传性视网膜障碍，其特征是弥漫性进行性功能障碍以及视杆与视锥光感受器和视网膜色素上皮的丧失。没有获准疗法来治疗遭受不可逆性视力丧失的RP患者。在多种形式的RP中，ER内错折叠蛋白的积累似乎是主要的致病机制。视紫红质中的突变导致在ER中错折叠并积累的有缺陷的视紫红质蛋白，从而引起ER应激。在本领域中需要能够治疗ER应激而不诉诸基于UPR的细胞凋亡，从而治疗与ER应激相关的多种障碍和疾病的新型小分子化合物。这类疾病包括，例如，神经退行性疾病、脱髓鞘病、癌症、眼病、纤维变性疾病、和/或糖尿病。本专利技术满足了这些需求。
技术实现思路
本专利技术提供了某些化合物，以及包含本专利技术的至少一种化合物和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。本专利技术还提供了治疗对象中IRE1α相关的疾病的方法。本专利技术还提供了抑制IRE1蛋白的活性的方法。在某些实施方式中，化合物是式(Ia)、式(Ib)、或式(Ic)的化合物，或其盐、溶剂化物、对映体、非对映异构体、同位素体(isotopologue)、或互变异构体：其中：R1选自R2选自H、甲基、乙基、丙基、CF3、CHF2、1-甲基环丙基、异丙基、叔丁基、和C3-C8环烷基，其中每一个非H取代基独立地任选地用R7的单个实例取代，前提是，如果R7存在，则R3是H；L选自键、-CH2-、和-C(＝O)-；R3选自H、任选地取代的C1-C8烷基、任选地取代的C3-C8环烷基、任选地取代的C2-C8烯基、任选地取代的C2-C8炔基、任选地取代的C1-C8杂烷基、任选地取代的C3-C8杂环烷基、任选地取代的C2-C8杂烯基、任选地取代的苄基、任选地取代的C2-C8环杂烯基、任选地取代的杂环基、任选地取代的芳基，和任选地取代的杂芳基(诸如，但不限于咪唑基或吡唑基)；R4选自-H、-OH、C1-Ca烷氧基、卤素、-NH2、和-NHR8；R5的每一个实例独立地选自卤化物(halide)、-OH、C1-C6烷氧基、任选地取代的苯基、任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的C1-C6烷氧基、和任选地取代的杂环烷基；R6选自H和任选地取代的C1-C6烷基；R7选自任选地取代的C1-C8烷基、任选地取代的C3-C8环烷基、任选地取代的C2-C8烯基、任选地取代的C2-C8炔基、任选地取代的C1-C8杂烷基、任选地取代的C3-C8杂环烷基、任选地取代的C2-C8杂烯基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基(诸如，但不限于咪唑基或吡唑基)，和任选地取代的苄基；R8是任选地取代的C1-C3烷基；Cy选自芳基、杂芳基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、C3-C10杂环烷基、C3-C10杂环烯基、多环芳基、多环杂芳基、多环C3-C10环烷基、多环C3-C10环烯基、多环C3-C10杂环烷基、和多环C3-C10杂环烯基；其中Cy用0至‘n’个X的实例取代，X的每一个实例独立地选自H、OH、卤化物、腈、任选地取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、任选地取代的C1-C6烷氧基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、和Z的每一个实例，如果存在，则独立地选自CH和N；m是选自0、1、2、3、和4的整数；n是选自0、1、2、3、4、和5的整数；和q是选自0、1、2、3、4、和5的整数。在某些实施方式中，每次出现的任选地取代的烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂环烷基、杂烯基、苄基、杂环基、或环烷基独立地任选地用选自C1-C6烷基、卤(halo)、-ORa、任选地取代的苯基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环基、-N(Ra)C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRa、和-N(Ra)(Ra)的至少一种取代基取代，其中每次出现的Ra独立地是H、任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的C3-C8环烷基、任选地本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(Ia)、式(Ib)、或式(Ic)的化合物，或其盐、溶剂化物、对映体、非对映异构体、同位素体、或互变异构体：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170901 US 62/553,3201.式(Ia)、式(Ib)、或式(Ic)的化合物，或其盐、溶剂化物、对映体、非对映异构体、同位素体、或互变异构体：



其中：
R1选自
R2选自H、甲基、乙基、丙基、CF3、CHF2、1-甲基环丙基、异丙基、叔丁基、和C3-C8环烷基，其中每一个非H取代基独立地任选地用R7的单个实例取代，前提是，如果R7存在，则R3是H；
L选自键、-CH2-、和-C(＝O)-；
R3选自H、任选地取代的C1-C8烷基、任选地取代的C3-C8环烷基、任选地取代的C2-C8烯基、任选地取代的C2-C8炔基、任选地取代的C1-C8杂烷基、任选地取代的C3-C8杂环烷基、任选地取代的C2-C8杂烯基、任选地取代的苄基、任选地取代的C2-C8环杂烯基、任选地取代的杂环基、任选地取代的芳基、和任选地取代的杂芳基；
R4选自-H、-OH、C1-C6烷氧基、卤素、-NH2、和-NHR8；
R5的每一个实例独立地选自卤化物、-OH、C1-C6烷氧基、任选地取代的苯基、任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的C1-C6烷氧基、和任选地取代的杂环烷基；
R6选自H和任选地取代的C1-C6烷基；
R7选自任选地取代的C1-C8烷基、任选地取代的C3-C8环烷基、任选地取代的C2-C8烯基、任选地取代的C2-C8炔基、任选地取代的C1-C8杂烷基、任选地取代的C3-C8杂环烷基、任选地取代的C2-C8杂烯基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、和任选地取代的苄基；
R8是任选地取代的C1-C3烷基；
Cy选自芳基、杂芳基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、C3-C10杂环烷基、C3-C10杂环烯基、多环芳基、多环杂芳基、多环C3-C10环烷基、多环C3-C10环烯基、多环C3-C10杂环烷基、和多环C3-C10杂环烯基；
其中Cy用0至‘n’个X的实例取代，X的每一个实例独立地选自H、OH、卤化物、腈、任选地取代的C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基、任选地取代的C1-C6烷氧基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、和
Z的每一个实例，如果存在，则独立地选自CH和N；
m是选自0、1、2、3、和4的整数；
n是选自0、1、2、3、4、和5的整数；并且
q是选自0、1、2、3、4、和5的整数。


2.权利要求1所述的化合物，其中每次出现的任选地取代的烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂环烷基、杂烯基、苄基、杂环基、或环烷基独立地任选地用选自以下的至少一种取代基取代：C1-C6烷基、卤、-ORa、任选地取代的苯基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环基、-N(Ra)C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRa、和-N(Ra)(Ra)，其中每次出现的Ra独立地是H、任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的C3-C8环烷基、任选地取代的芳基、或任选地取代的杂芳基，或两个Ra基团与N结合，所述两个Ra基团连接至所述N而形成杂环。


3.权利要求1所述的化合物，其中每次出现的任选地取代的芳基或杂芳基独立地任选地用选自以下的至少一种取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、卤、-CN、-ORb、-N(Rb)(Rb)、-NO2、-S(＝O)2N(Rb)(Rb)、酰基、和C1-C6烷氧基羰基，其中每次出现的Rb独立地是H、C1-C6烷基、或C3-C8环烷基。


4.权利要求1所述的化合物，其中每次出现的任选地取代的芳基或杂芳基独立地任选地用选自以下的至少一种取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、卤、-CN、-ORc、-N(Rc)(Rc)、和C1-C6烷氧基羰基，其中每次出现的Rc独立地是H、C1-C6烷基、或C3-C8环烷基。


5.权利要求1所述的化合物，其中Cy选自：






6.权利要求1所述的化合物，其中R1选自：





7.权利要求6所述的化合物，其中R1选自：






8.权利要求1所述的化合物，其中R2选自：甲基、乙基和异丙基。


9.权利要求1所述的化合物，其中R3选自：
H、C1-C8烷基、
其中p是0-5的整数；并且
其中每次出现的R9独立地选自H、氧杂环丁基、C1-C6羟基烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羰酰胺基烷基、C1-C6羧基烷基、C1-C6羧基(C1-C6)烷基烷基、和C1-C6氰基烷基。


10.权利要求9所述的化合物，其中R3选自：


11.权利要求1所述的化合物，其中R4是H或-NH2。


12.权利要求1所述的化合物，其中R5，如果存在，则是-F。


13.权利要求1所述的化合物，其中R7，如果存在，则选自：



其中p是0-5的整数；并且其中每次出现的R9独立地选自H、氧杂环丁基、C1-C6羟基烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羰酰胺基烷基、C1-C6羧基烷基、C1-C6羧基(C1-C6)烷基烷基、和C1-C6氰基烷基。


14.权利要求9或13所述的化合物，其中每次出现的R9独立地选自：H、氧杂环丁基、C1-C8烷基、


15.权利要求1所述的化合物，其选自：



其中R′是R3。


16.权利要求15所述的化合物，其中R′选自


17.权利要求1所述的化合物，其选自：



其中每次出现的R″独立地是H或C1-C6烷基。


18.权利要求1所述的化合物，其选自：



其中每次出现的R″′独立地选自-OH、C1-C6烷氧基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、和-NH(氧杂环丁基)，其中每一个C1-C6烷基任选地用独立地选自以下的至少一种取代：卤素、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-OH、和-C1-C6烷氧基。


19.权利要求18所述的化合物，其中R″′选自-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH2F、-N(Me)CH2CH2F、-NHCH2CHF2、-N(Me)CH2CHF2、-NHCH2CF3、-N(Me)CH2CF3、-NHCH2CH2CF3、-N(Me)CH2CH2CF3、-NHCH2CH2C(＝O)NMe2、-N(Me)CH2CH2C(＝O)NMe2、-NHCH2CH2C(＝O)NH2、-N(Me)CH2CH2C(＝O)NH2、-NHCH2CH2C(＝O)NHMe、-N(Me)CH2CH2C(＝O)NHMe2、和


20.权利要求1所述的化合物，其选自：
实施例1：3-{4-[8-氨基-3-甲基-5-(哌嗪-1-羰基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]萘-1-基}-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
实施例2：3-{4-[8-氨基-5-(4-氨基哌啶-1-羰基)-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]萘-1-基}-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲)；
实施例3：8-氨基-3-甲基-N-(哌啶-4-基)-1-[4-({[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)萘-1-基]咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-羰酰胺；
实施例4：3-(4-{8-氨基-5-[(3R)-3-氨基哌啶-1-羰基]-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基}萘-1-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
实施例5：3-(4-{8-氨基-5-[(3S)-3-氨基哌啶-1-羰基]-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基}萘-1-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲)；
实施例6：8-氨基-3-甲基-N-[(3R)-哌啶-3-基]-1-[4-({[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)萘-1-基]咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-羰酰胺；
实施例7：8-氨基-3-甲基-N-(哌啶-3-基)-1-[4-({[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)萘-1-基]咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-羰酰胺；
实施例8：8-氨基-3-甲基-N-[(3S)-1-甲基哌啶-3-基]-1-[4-({[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)萘-1-基]咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-羰酰胺；
实施例9：8-氨基-3-甲基-N-[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]-1-[4-({[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)萘-1-基]咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-羰酰胺；
实施例10：3-{4-[8-氨基-3-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]萘-1-基}-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
实施例11：3-{4-[8-氨基-3-甲基-5-(哌啶-4-基甲基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]萘-1-基}-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
实施例12：3-{4-[8-氨基-3-甲基-5-(哌嗪-1-基甲基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]萘-1-基}-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
实施例13：3-(4-{8-氨基-5-[(4-氨基哌啶-1-基)甲基]-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基}萘-1-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
实施例14：3-[4-(8-氨基-3-甲基-5-{[(哌啶-4-基)氨基]甲基}咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)萘-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
实施例15：3-[4-(8-氨基-5-{[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]甲基}-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)萘-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
实施例16：3-[4-(8-氨基-5-{[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]甲基}-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)萘-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
实施例17：3-[4-(8-氨基-3-甲基-5-{[(哌啶-3-基)氨基]甲基}咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)萘-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
实施例18：3-{4-[8-氨基-3-甲基-5-({[(3S)-哌啶-3-基]氨基}甲基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]萘-1-基}-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
实施例19：3-(4-{8-氨基-3-甲基-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基}萘-1-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
实施例20：3-{4-[8-氨基-3-乙基-5-(哌嗪-1-基甲基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]萘-1-基}-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
实施例21：3-{4-[8-氨基-5-(哌嗪-1-基甲基)-3-(丙烷-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]萘-1-基}-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
实施例22：3-(4-{8-氨基-3-乙基-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基}萘-1-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
实施例23：3-[4-(8-氨基-3-甲基-5-{[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]甲基}咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)萘-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
实施例24：3-[4-(8-氨基-3-甲基-5-{[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)萘-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
实施例25：3-[4-(8-氨基-3-甲基-5-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)萘-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
实施例26：3-[4-(8-氨基-5-{[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]甲基}-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)萘-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
实施例27：3-[4-(8-氨基-3-乙基-5-{[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)萘-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
实施例28：3-[4-(8-氨基-3-乙基-5-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)萘-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
实施例29：3-{4-[8-氨基-5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基甲基)-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]萘-1-基}-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
实施例30：3-[4-(8-氨基-5-{2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基甲基}-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)萘-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
实施例31：3-[4-(8-氨基-3-甲基-5-{八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基}咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)萘-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
实施例32：3-{4-[8-氨基-3-甲基-5-(哌嗪-1-基甲基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]萘-1-基}-1-(3-氟苯基)脲；
实施例33：3-{4-[8-氨基-3-甲基-5-(哌嗪-1-基甲基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]萘-1-基}-1-(3-甲基苯基)脲；
实施例34：3-{4-[8-氨基-3-甲基-5-(哌嗪-1-基甲基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]-3-氟苯基}-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
实施例35：3-{4-[8-氨基-3-乙基-5-(哌嗪-1-基甲基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]-3-氟苯基}-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
实施例36：N-(4-(8-氨基-3-异丙基-5-(哌嗪-1-基甲基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-2-氟苯基)-1-(2-氯苯基)甲磺酰胺；
实施例37：3-异丙基-1-(4-((7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)萘-1-基)-5-(哌嗪-1-基甲基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺；
实施例38：2-{4-[8-氨基-3-甲基-5-(哌嗪-1-基甲基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]萘-1-基}-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；
实施例39：3-{4-[8-氨基-3-甲基-5-(1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]萘-1-基}-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
实施例40：3-{4-[8-氨基-3-甲基-5-(哌啶-3-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]萘-1-基}-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
实施例41：3-{4-[8-氨基-3-甲基-5-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]萘-1-基}-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
实施例42：3-{4-[8-氨基-3-甲基-5-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]-3-氟苯基}-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
实施例43：3-{4-[5-(1-乙酰基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)-8-氨基-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]萘-1-基}-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
实施例44：3-{4-[5-(1-乙酰哌啶-3-基)-8-氨基-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]萘-1-基}-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
实施例45：3-{4-[5-(1-乙酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-8-氨基-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]-3-氟苯基}-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
实施例46：3-{4-[8-氨基-5-(环己-1-烯-1-基)-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]萘-1-基}-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
实施例47：3-{4-[8-氨基-3-甲基-5-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]萘-1-基}-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
实施例48：3-{4-[8-氨基-3-甲基-5-(吡啶-3-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]萘-1-基}-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
实施例49：3-(4-{8-氨基-3-甲基-5-[1-(丙-2-烯酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基}萘-1-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
实施例50：3-{4-[8-氨基-5-(4-氨基苯基)-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]萘-1-基}-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
实施例51：3-{4-[8-氨基-3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]萘-1-基}-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
实施例52：3-{4-[8-氨基-5-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]萘-1-基}-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
实施例53：3-{4-[8-氨基-5-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]萘-1-基}-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
实施例54：3-(4-{8-氨基-3-甲基-5-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基}萘-1-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
实施例55：3-{4-[8-氨基-3-甲基-5-(1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]萘-1-基}-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
实施例56：3-{4-[8-氨基-5-(2-氨基吡啶-4-基)-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]萘-1-基}-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
实施例57：2-(4-(8-氨基-5-(4-氨基环己-1-烯-1-基)-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)萘-1-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺；
实施例58：2-(4-{8-氨基-3-乙基-5-[4-(甲基氨基)环己-1-烯-1-基]咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基}萘-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；
实施例59：2-(4-{8-氨基-5-[4-(甲基氨基)环己-1-烯-1-基]-3-(丙烷-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基}萘-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；
实施例60：2-(4-{8-氨基-3-甲基-5-[4-(甲基氨基)环己-1-烯-1-基]咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基}萘-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；
实施例61：2-(4-{8-氨基-3-甲基-5-[4-(甲基氨基)环己-1-烯-1-基]咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基}-3-氟苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；
实施例62：2-(4-(8-氨基-3-异丙基-5-(4-(甲基氨基)环己-1-烯-1-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)萘-1-基)-N-苯乙酰胺；
实施例63：2-(4-(8-氨基-3-异丙基-5-(4-(甲基氨基)环己-1-烯-1-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-3-氟苯基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺；
实施例64：2-(4-(8-氨基-3-异丙基-5-(4-(甲基氨基)环己-1-烯-1-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)萘-1-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺；
实施例65：2-(4-(8-氨基-3-异丙基-5-(4-(甲基氨基)环己-1-烯-1-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)萘-1-基)-N-(3-氟-5-甲氧基苯基)乙酰胺；
实施例66：2-(4-(8-氨基-3-异丙基-5-(4-(甲基氨基)环己-1-烯-1-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-3-氟苯基)-N-苯乙酰胺；
实施例67：2-(4-(8-氨基-3-异丙基-5-(4-(甲基氨基)环己-1-烯-1-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)萘-1-基)-N-(3-氰基-5-氟苯基)乙酰胺；
实施例68：2-(4-(8-氨基-3-异丙基-5-(4-(甲基氨基)环己-1-烯-1-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)萘-1-基)-N-(吡啶-2-基)乙酰胺；
实施例69：2-(4-(8-氨基-3-异丙基-5-(4-(甲基氨基)环己-1-烯-1-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)萘-1-基)-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺；
实施例70：2-(4-(8-氨基-3-异丙基-5-(4-(甲基氨基)环己-1-烯-1-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)萘-1-基)-N-(3-氰基苯基)乙酰胺；
实施例71：2-(4-(8-氨基-3-异丙基-5-(4-(甲基氨基)环己-1-烯-1-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)萘-1-基)-N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺；
实施例72：2-(4-(8-氨基-3-异丙基-5-(4-(甲基氨基)环己-1-烯-1-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)萘-1-基)-N-(吡啶-3-基)乙酰胺；
实施例73：2-(4-(8-氨基-3-异丙基-5-(4-(甲基氨基)环己-1-烯-1-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)萘-1-基)-N-(吡嗪-2-基)乙酰胺；
实施例74：2-(4-(8-氨基-3-异丙基-5-(4-(甲基氨基)环己-1-烯-1-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)萘-1-基)-N-(噻唑-5-基)乙酰胺；
实施例75：2-(4-(8-氨基-3-异丙基-5-(4-(甲基氨基)环己-1-烯-1-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)萘-1-基)-N-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙酰胺；
实施例76：2-(4-(8-氨基-3-异丙基-5-(4-(甲基氨基)环己-1-烯-1-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)萘-1-基)-N-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧代-5-基)乙酰胺；
实施例77：2-(4-(8-氨基-3-异丙基-5-(4-(甲基氨基)环己-1-烯-1-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)萘-1-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酰胺；
实施例78：2-(4-(8-氨基-3-异丙基-5-(4-(甲基氨基)环己-1-烯-1-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)萘-1-基)-N-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰胺；
实施例79：2-(4-(8-氨基-3-异丙基-5-(4-(甲基氨基)环己-1-烯-1-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)萘-1-基)-N-(嘧啶-5-基)乙酰胺；
实施例80：2-(4-(8-氨基-3-异丙基-5-(4-(甲基氨基)环己-1-烯-1-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)萘-1-基)-N-(5-氟代吡啶-3-基)乙酰胺；
实施例81：2-(5-(8-氨基-3-异丙基-5-(4-(甲基氨基)环己-1-烯-1-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)萘-1-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺；
实施例82：2-(5-(8-氨基-3-异丙基-5-(4-(甲基氨基)环己-1-烯-1-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)萘-1-基)-N-苯乙酰胺；
实施例83：3-{4-[8-氨基-5-(4-氨基环己-1-烯-1-基)-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]萘-1-基}-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
实施例84：3-(4-{8-氨基-3-甲基-5-[4-(甲基氨基)环己-1-烯-1-基]咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基}萘-1-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
实施例85：1-(4-(8-氨基-5-(4-氨基环己-1-烯-1-基)-3-乙基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)萘-1-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲；
实施例86：3-{4-[8-氨基-5-(4-氨基环己-1-烯-1-基)-3-(丙烷-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]萘-1-基}-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
实施例87：1-(4-(8-氨基-5-(4-氨基环己-1-烯-1-基)-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)萘-1-基)-3-苯脲；
实施例88：3-{4-[8-氨基-5-(4-氨基环己-1-烯-1-基)-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]萘-1-基}-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]脲；
实施例89：3-{4-[8-氨基-5-(4-氨基环己-1-烯-1-基)-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]萘-1-基}-1-(3，5-二甲基苯基)脲；
实施例90：3-{4-[8-氨基-5-(4-氨基环己-1-烯-1-基)-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]萘-1-基}-1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲；
实施例91：1-(4-(8-氨基-5-(4-氨基环己-1-烯-1-基)-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)萘-1-基)-3-苄脲；
实施例92：3-{4-[8-氨基-5-(4-氨基环己-1-烯-1-基)-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]萘-1-基}-1-[(4-甲基苯基)甲基]脲；
实施例93：1-(4-(8-氨基-5-(4-氨基环己-1-烯-1-基)-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)萘-1-基)-3-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)脲；
实施例94：1-{4-[8-氨基-5-(4-氨基环己-1-烯-1-基)-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]萘-1-基}-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)脲；
实施例95：1-{4-[8-氨基-5-(4-氨基环己-1-烯-1-基)-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]萘-1-基}-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)脲；
实施例96：3-{4-[8-氨基-5-(4-氨基环己-1-烯-1-基)-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]萘-1-基}-1-(5-氯-2-甲基苯基)脲；
实施例97：3-{4-[8-氨基-5-(4-氨基环己-1-烯-1-基)-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]萘-1-基}-1-(3-氟苯基)脲；
实施例98：1-(4-(8-氨基-5-(4-氨基环己-1-烯-1-基)-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)萘-1-基)-3-(间甲苯基)脲；
实施例99：1-{4-[8-氨基-5-(4-氨基环己-1-烯-1-基)-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]萘-1-基}-3-(2-甲氧基苯基)脲；
实施例100：3-{4-[8-氨基-5-(4-氨基环己-1-烯-1-基)-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]萘-1-基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]脲；
实施例101：N-(4-{8-氨基-3-甲基-1-[4-({[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)萘-1-基]咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基}环己-3-烯-1-基)乙酰胺；
实施例102：1-{4-[8-氨基-5-(4-氨基环己-1-烯-1-基)-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]萘-1-基}-3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}脲；
实施例103：3-{4-[8-氨基-5-(4-氨基环己-1-烯-1-基)-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]萘-1-基}-1-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)脲；
实施例104：3-{4-[8-氨基-5-(4-氨基环己-1-烯-1-基)-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]-3-氟苯基}-1-(2，3-二氢-1，4-苯并二烯-6-基)脲；
实施例105：1-{4-[8-氨基-5-(4-氨基环己-1-烯-1-基)-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]-3-氟苯基}-3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}脲；
实施例106：3-(4-{8-氨基-3-乙基-5-[4-(甲基氨基)环己-1-烯-1-基]咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基}萘-1-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
实施例107：1-(4-(8-氨基-3-异丙基-5-(4-(甲基氨基)环己-1-烯-1-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)萘-1-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲；
实施例108：3-(4-{8-氨基-3-乙基-5-[4-(甲基氨基)环己-1...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·M·基南，C·雷诺兹，B·惠特克，J·科耐特，J·萨顿，G·亨德，D·J·玛利，B·J·巴克斯，F·R·帕帕，S·A·奥克斯，
申请(专利权)人：奥普提卡拉公司，加利福尼亚大学董事会，
类型：发明
国别省市：美国;US