以乙型肝炎病毒感染为特征的肝细胞癌的治疗制造技术

本文提供了用于治疗和/或预防患者中以乙型肝炎病毒(HBV)感染为特征的肝细胞癌(HCC)的方法，所述方法包括向所述患有以HBV感染为特征的HCC的患者施用有效量的7‑(6‑(2‑羟基丙‑2‑基)吡啶‑3‑基)‑1‑((反式)‑4‑甲氧基环己基)‑3,4‑二氢吡嗪并[2,3‑b]吡嗪‑2(1H)‑酮或其药学上可接受的盐或互变异构体(在本文中统称为“化合物1”)。

Treatment of HCC characterized by hepatitis B virus infection

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】以乙型肝炎病毒感染为特征的肝细胞癌的治疗本申请要求2017年6月22日提交的美国临时申请号62/523,688的权益和优先权，其各自的全部内容通过引用并入本文。1.
本文提供了用于治疗和/或预防患者中以乙型肝炎病毒(HBV)感染为特征的肝细胞癌(HCC)的方法，其包括向所述患有以HBV感染为特征的HCC的患者施用有效量的7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐或互变异构体(在本文中统称为“化合物1”)。本文还提供了在此类方法中使用的化合物。具体地本文提供了在此类方法中使用的7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐或互变异构体。2.
技术介绍
异常的蛋白磷酸化与疾病的病因或结果之间的联系已为人所知超过20年。因此，蛋白激酶已成为非常重要的一类药物靶标。参见Cohen,Nat.Rev.DrugDisc.,2002,1:309-315,Grimmiger等人，Nat.Rev.DrugDisc.,2010,9(12):956-970。各种蛋白激酶抑制剂已在临床上用于治疗多种疾病，诸如癌症及慢性炎症性疾病，包括糖尿病和中风。参见Cohen,Eur.J.Biochem.,2001,268:5001-5010,ProteinKinaseInhibitorsfortheTreatmentofDisease:ThePromiseandtheProblems,HandbookofExperimentalPharmacology,SpringerBerlinHeidelberg,2005,167。蛋白激酶属于一个大的多样性酶家族，这些酶催化蛋白磷酸化并在细胞信号传导中起关键作用。蛋白激酶可以根据其靶蛋白而发挥正调节或负调节作用。蛋白激酶参与调节细胞功能的特定信号传导途径，所述细胞功能诸如但不限于代谢、细胞周期进程、细胞粘附、血管功能、凋亡和血管生成。已将细胞信号传导的功能障碍与许多疾病关联起来，其中最具特征的包括癌症和糖尿病。细胞因子对信号转导的调控以及信号分子与原癌基因和肿瘤抑制基因的关联已有良好的文档记录。类似地，已经证明了糖尿病和相关病状与蛋白激酶水平失调之间的联系。参见例如，Sridhar等人，Pharm.Res.,2000,17(11):1345-1353。病毒感染及其相关病状也已经与蛋白激酶的调节关联起来。Park等人，Cell,2000,101(7):777-787。命名为mTOR(哺乳动物雷帕霉素(rapamycin)靶蛋白)的蛋白质，也称为FRAP、RAFTI或RAPT1)，是一种2549个氨基酸的Ser/Thr蛋白激酶，已经证实该激酶是mTOR/PI3K/Akt途径中调节细胞生长和增殖的最关键的蛋白之一。Georgakis和Younes，ExpertRev.AnticancerTher.,2006,6(1):131-140。mTOR存在于两种复合物mTORC1和mTORC2中。虽然mTORC1对雷帕霉素类似物(例如替西罗莫司(temsirolimus)或依维莫司(everolimus))敏感，但mTORC2在很大程度上对雷帕霉素不敏感。值得注意的是，雷帕霉素不是TOR激酶抑制剂。在针对癌症治疗的临床试验中已经或正在对几种mTOR抑制剂进行评价。2007年批准替西罗莫司用于肾细胞癌，2009年批准依维莫司用于在血管内皮生长因子受体抑制剂方面取得进展的肾细胞癌患者。另外，1999年批准了西罗莫司(sirolimus)用于预防肾移植排斥。这些mTORC1抑制化合物有趣但有限的临床成功证明了mTOR抑制剂在治疗癌症和移植排斥中的有用性，以及具有mTORC1和mTORC2抑制活性的化合物的潜力增大。HCC，也称为恶性肝癌，是最常见的原发性肝恶性肿瘤，占原发性肝肿瘤的80–90％。HCC是世界上最常见且最具破坏性的恶性疾病之一，全世界每年造成超过100万人死亡(Parkin等人，CACancerJ.Clin.1999,49:33-64；Bruix等人，CancerCell,2004,5:215-219)。HCC发展的主要风险因素包括乙型或丙型肝炎病毒感染和酒精性肝病(Rustgi,Gastroenterol.Clin.NorthAm.,1987,16:545-551；Bosch等人，Semin.LiverDis.,1999,19:271-285；Bosch等人，Gastroenterology,2004,127:S5–S16；Moradpour等人，Eur.J.Gastro和Hepatol.,2005,17:477–483；Koike等人，J.Gastroenterol.Hepatol.,2008,23:S87-S91；deOliveriaAndrade,J.Glob.Infect.Dis.,2009,1:33-37)。HCC最常出现于HBV或丙型肝炎病毒(HCV)感染后的硬化肝中(Liaw,Semin.LiverDis.,2005,25:40-47；Koike,Clin.Gastroenterol.Hepatol.,2005,3:132-135)。在大约50％的病例中，HCC与HBV感染相关(Liaw,Semin.LiverDis.,2005,25:40-47)。在日本HCV感染是70％HCC病例的病因(Hasan等人，Hepatology,1990,12:589-591；El-Serag等人，N.Engl.J.Med.,1999,340:745-750)。近年来西方国家由于HCV感染的传播(El-Serag,Hepatology,2002,36:S74-83；Trevisani等人，Carcinogenesis,2008,29:1299-1305)和非酒精性脂肪变性的发病率递增(Torres等人，Semin.Liver.Dis.,2012,32(1):30-38)，HCC发病率一直在增加。HCC预后不良，中位生存期从预后之日起不到2年。HCC存活率因研究而异，但5年存活率通常为10-20％。HBV相关的HCC预后极差，中位生存期不到16个月。HBV相关的HCC的存活率范围在诊断1年后为36％至67％，而在诊断5年后为15％至26％。(Nguyen等人，J.Viral.Hepat.,2009,16(7):453-463)。尽管有各种化疗方案可用，但是传统上，认为化疗不是HCC的有效治疗选择。可见全身性化疗响应率为10％，使用动脉内化疗响应率达到20％。患有不可切除的HCC的受试者的治疗选择受到严格限制，对这种疾病的有效疗法的医疗需求仍然很高。在本申请的第2部分中对任何参考文献的引用或标识不得解释为是承认该参考文献是本申请的现有技术。3.
技术实现思路
在一个方面，本文提供了一种用于治疗和/或预防患者中以HBV感染为特征的HCC的方法，其包括向患有以H本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗或预防患者中以乙型肝炎病毒(HBV)感染为特征的肝细胞癌(HCC)的方法，所述方法包括向所述患有以HBV感染为特征的HCC的患者施用有效量的7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐或互变异构体。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170622 US 62/523,6881.一种用于治疗或预防患者中以乙型肝炎病毒(HBV)感染为特征的肝细胞癌(HCC)的方法，所述方法包括向所述患有以HBV感染为特征的HCC的患者施用有效量的7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐或互变异构体。


2.一种用于治疗或预防患者中以HBV感染为特征的HCC的方法，所述方法包括对患者的HCC进行HBV感染的筛查，以及向所述患有以HBV感染为特征的HCC的患者施用有效量的7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐或互变异构体。


3.一种用于选择患有HCC的患者用7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐或互变异构体治疗的方法，所述方法包括：a)从所述患者获得生物测试样品；b)分析所述样品中的HBV感染；c)如果在所述样品中确定HBV感染，则选择所述患有HCC的患者用7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐或互变异构体治疗。


4.一种用于预测患有HCC的患者中对用7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐或互变异构体治疗的响应的方法，所述方法包括：a)从所述患者获得生物测试样品；b)分析所述样品中的HBV感染；c)如果在所述样品中确定HBV感染，则预测在所述患有HCC的患者中对用7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐或互变异构体治疗产生响应的可能性增加。


5.一种用于预测7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐或互变异构体在患有HCC的患者中的治疗功效的方法，所述方法包括：a)从所述患者获得生物测试样品；b)分析所述样品中的HBV感染；c)如果在所述样品中确定HBV感染，则预测7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐或互变异构体在所述患有HCC的患者中产生治疗功效的可能性增加。


6.如权利要求3-5中任一项所述的方法，所述方法还包括步骤d)向所述患有HCC的患者施用有效量的7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐或互变异构体。


7.一种在用于治疗或预防患者中以乙型肝炎病毒(HBV)感染为特征的肝细胞癌(HCC)的方法中使用的化合物，其中所述化合物是7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐或互变异构体，并且其中所述方法包括向所述患有以HBV感染为特征的HCC的患者施用有效量的所述化合物。


8.一种在用于治疗或预防患者中以HBV感染为特征的HCC的方法中使用的化合物，其中所述化合物是7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐或互变异构体，并且其中所述方法包括对所述患者的HCC进行HBV感染的筛查，以及向所述患有以HBV感染为特征的HCC的患者施用有效量的所述化合物。


9.一种在如权利要求3-5中任一项所述的方法中使用的化合物，其中所述方法还包括步骤d)向所述患有HCC的患者施用有效量的7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐或互变异构体。


10.如权利要求1-6中任一项所述的方法或如权利要求7-9中任一项所述的使用的化合物，其中HBV感染通过选自由以下组成的组的至少一个变量确定：HBV病史、对HBV的先前或当前治疗、归因于HBV的肝硬化、HBV蛋白或抗原的存在、针对HBV蛋白或抗原的抗体的存在、HBV病毒载量以及HBVDNA的存在。


11.如权利要求10所述的方法或如权利要求10所述的使用的化合物，其中HBV感染通过HBV病史确定。


12.如权利要求10所述的方法或如权利要求10所述的使用的化合物，其中HBV感染通过对HBV的先前治疗确定。


13.如权利要求10所述的方法或如权利要求10所述的使用的化合物，其中HBV感染通过对HBV的当前治疗确定。


14.如权利要求10所述的方法或如权利要求10所述的使用的化合物，其中HBV感染通过归因于HBV的肝硬化确定。


15.如权利要求10所述的方法或如权利要求10所述的使用的化合物，其中HBV感染通过HBV蛋白或抗原的存在确定。


16.如权利要求10所述的方法或如权利要求10所述的使用的化合物，其中HBV感染通过针对HBV蛋白或抗原的抗体的存在确定。

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【专利技术属性】
技术研发人员：埃伦·菲尔瓦罗夫，克里斯汀·M·海格，李少毅，
申请(专利权)人：细胞基因公司，
类型：发明
国别省市：美国;US