【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗子宫内膜异位症的促性腺激素释放激素拮抗剂给药方案
本专利技术涉及确定用于治疗子宫内膜异位症的促性腺激素释放激素拮抗剂的给药方案的方法。
技术介绍
子宫内膜异位症是雌激素依赖性妇科病状，其特征在于在子宫外部存在子宫内膜样组织，并且是最常见的性激素依赖性疾病之一。该病状主要在生育年龄的妇女中观察到并且在更年期后自然消失。由异位子宫内膜细胞引起的慢性炎症反应子宫内膜异位症可导致不孕和多种疼痛症状，包括痛经、性交疼痛、慢性盆腔疼痛、排尿困难和大便困难等。治疗子宫内膜异位症的主要目标是实现症状缓解。具有子宫内膜异位症相关疼痛的妇女的治疗选择是多样的并且包括止痛疗法、激素疗法、保守或微创手术，或这些治疗选择的组合。激素疗法旨在通过实现稳定的甾类激素环境来抑制排卵、防止环状子宫内膜生长并停止月经。这些策略建立在在位和异位子宫内膜对甾类激素的应答基本相似的观念基础上。尽管目前未批准用于治疗子宫内膜异位症相关疼痛，但是复方口服避孕药(COC)通常用作初始疗法。它们的摄入导致排卵停止、月经血流减少、子宫内膜异位病变蜕膜化、细胞增殖减弱以及子宫内膜中的细胞凋亡增强。然而，随着时间的推移，服用COC的许多妇女不再出现足够的疼痛缓解并且通常需要二线疗法。孕激素(Progestin)单一疗法对于减少子宫内膜异位症相关疼痛而言可以是有效的，因为其通过抑制垂体促性腺激素释放而引起排卵停止和低雌激素状态。孕激素还对子宫内膜产生直接作用，造成在位和异位子宫内膜的蜕膜化，从而导致子宫内膜异位植入物的萎缩。然而，孕激...
【技术保护点】
1.一种治疗人患者的子宫内膜异位症的方法，其中从所述患者中分离的样品中的抗苗勒管激素(AMH)浓度已经确定，所述方法包括：/na.将所述AMH浓度与AMH参考范围相比较；以及/nb.如果从所述患者中分离的所述样品中的所述AMH浓度高于所述AMH参考范围，向所述患者施用更高日剂量和/或升高的给药频率的GnRH拮抗剂；或/nc.如果从所述患者中分离的所述样品中的所述AMH浓度低于所述AMH参考范围，向所述患者施用更低日剂量和/或减少的给药频率的GnRH拮抗剂。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170605 US 62/515,2681.一种治疗人患者的子宫内膜异位症的方法，其中从所述患者中分离的样品中的抗苗勒管激素(AMH)浓度已经确定，所述方法包括：
a.将所述AMH浓度与AMH参考范围相比较；以及
b.如果从所述患者中分离的所述样品中的所述AMH浓度高于所述AMH参考范围，向所述患者施用更高日剂量和/或升高的给药频率的GnRH拮抗剂；或
c.如果从所述患者中分离的所述样品中的所述AMH浓度低于所述AMH参考范围，向所述患者施用更低日剂量和/或减少的给药频率的GnRH拮抗剂。
2.如权利要求1所述的方法，所述方法包括如果从所述患者中分离的所述样品中的所述AMH浓度在所述AMH参考范围内，向所述患者施用中间量和/或中间给药频率的GnRH拮抗剂。
3.如权利要求1或2所述的方法，所述方法包括：如果从所述患者中分离的所述样品中的所述AMH浓度高于所述AMH参考范围，向所述患者施用20mg/天至700mg/天的所述GnRH拮抗剂；如果从所述患者中分离的所述样品中的所述AMH浓度在所述AMH参考范围内，向所述患者施用10mg/天至500mg/天的所述GnRH拮抗剂；或如果从所述患者中分离的所述样品中的所述AMH浓度低于所述AMH参考范围，向所述患者施用5mg/天至400mg/天的GnRH拮抗剂。
4.一种确定用于治疗人患者的子宫内膜异位症的给药方案的方法，其中从所述患者中分离的样品中的AMH浓度已经确定，所述方法包括：
a.将所述AMH浓度与AMH参考范围相比较；
b.如果从所述患者中分离的所述样品中的所述AMH浓度高于所述AMH参考范围，确定向所述患者施用更高日剂量和/或升高的给药频率的GnRH拮抗剂；
c.如果从所述患者中分离的所述样品中的所述AMH浓度低于所述AMH参考范围，确定向所述患者施用更低日剂量和/或减少的给药频率的GnRH拮抗剂；或
d.如果从所述患者中分离的所述样品中的所述AMH浓度在所述AMH参考范围内，确定向所述患者施用中间量和/或中间给药频率的GnRH拮抗剂。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述AMH参考范围为15pM至35pM。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，所述方法包括向所述患者施用一定量的所述GnRH拮抗剂，所述量足以优选地在所述施用的约4周至约36周之内，将所述患者中的β17-雌二醇(E2)的血清浓度降低至介于约20pg/ml与约50pg/ml之间。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，所述方法包括向所述患者施用一定量的所述GnRH拮抗剂，所述量足以优选地在所述施用的约4周至约36周之内，将所述患者中的促卵泡激素(FSH)的血清浓度降低至介于约0.1mIU/ml与约10mIU/ml之间。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，所述方法包括向所述患者施用一定量的所述GnRH拮抗剂，所述量足以优选地在所述施用的约4周至约36周之内，将所述患者中的促黄体激素(LH)的血清浓度降低至介于约0.1mIU/ml与约10mIU/ml之间。
9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，所述方法包括向所述患者施用一定量的所述GnRH拮抗剂，所述量足以优选地在所述施用的约4周至约36周之内，减少所述患者的子宫内膜异位症相关疼痛。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述子宫内膜异位症相关疼痛选自由以下组成的组：盆腔疼痛、性交疼痛和大便困难。
11.如权利要求9或10所述的方法，其中所述子宫内膜异位症相关疼痛通过确定所述患者的数字分级评分(NRS)进行评估。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述NRS降低约1％至约50％。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述NRS降低约30％。
14.如权利要求9或10所述的方法，其中所述子宫内膜异位症相关疼痛通过确定所述患者的口述分级评分(VRS)进行评估。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述VRS降低约1％至约50％。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述VRS降低约30％。
17.如权利要求1-16中任一项所述的方法，所述方法包括向所述患者施用一定量的所述GnRH拮抗剂，所述量足以优选地在所述施用的约4周至约36周之内，减轻选自由痛经、非经期盆腔疼痛和性交疼痛组成的组的症状。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述症状通过确定所述患者的Biberoglu和Behrman(B&B)量表评分进行评估。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述B&B量表评分降低约1％至约50％。
20.如权利要求1-19中任一项所述的方法，所述方法包括向所述患者施用一定量的所述GnRH拮抗剂，所述量足以优选地在所述施用的约4周至约36周之内，降低针对所述患者确定的子宫内膜异位症生存质量量表5(EHP-5)评分。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述EHP-5评分降低约1％至约50％。
22.如权利要求1-21中任一项所述的方法，所述方法包括向所述患者施用一定量的所述GnRH拮抗剂，所述量不造成所述患者的骨密度(BMD)的降低大于5％。
23.如权利要求22所述的方法，所述方法包括向所述患者施用一定量的所述GnRH拮抗剂，所述量不造成所述患者的BMD降低大于1％。
24.如权利要求1-23中任一项所述的方法，所述方法包括向所述患者施用反向添加疗法。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述反向添加疗法与所述GnRH拮抗剂同时施用给所述患者。
26.如权利要求24所述的方法，其中所述反向添加疗法在所述GnRH拮抗剂的施用之前施用给所述患者。
27.如权利要求24所述的方法，其中所述反向添加疗法在所述GnRH拮抗剂的施用之后施用给所述患者。
28.如权利要求25所述的方法，其中所述反向添加疗法以包含所述GnRH拮抗剂的药物组合物的形式施用给所述患者。
29.如权利要求24-28中任一项所述的方法，其中所述反向添加疗法包含雌激素。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述雌激素是β17-雌二醇。
31.如权利要求24-30中任一项所述的方法，其中所述反向添加疗法包含孕激素。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述孕激素选自由炔诺酮及其酯组成的组。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述孕激素是炔诺酮乙酸酯。
34.如权利要求24-33中任一项所述的方法，其中在施用所述GnRH拮抗剂和所述反向添加疗法之后，所述患者不表现出大于5％的BMD降低。
35.如权利要求34所述的方法，其中在施用所述GnRH拮抗剂和所述反向添加疗法之后，所述患者不表现出大于1％的BMD降低。
36.如权利要求22、23、34和35中任一项所述的方法，其中所述BMD通过双能X-射线吸收法进行评估。
37.如权利要求22、23和34-36中任一项所述的方法，其中所述BMD在所述患者的脊柱或股骨中进行评估。
38.如权利要求1-37中任一项所述的方法，其中所述GnRH拮抗剂是由式(I)表示的化合物
或其药学上可接受的盐，
其中环A为噻吩环；
每个RA独立地为卤素原子、氰基、硝基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、羟基亚氨基甲基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、四唑基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3或SO2NW2W3,其中W1至W3独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W2和W3可与相邻的氮原子结合在一起形成任选取代的环状氨基；
m为0至3的整数；
环B为芳基或单环杂芳基；
每个RB独立地为卤素原子、氰基、任选取代的低级烷基、OW4、COW4、COOW4或CONW5W6，其中W4至W6独立地为氢原子或任选取代的低级烷基，或W5和W6可与相邻的氮原子结合在一起形成任选取代的环状氨基；
n为0至2的整数；
U为单键；
X为由-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y或-SO2-L-Y表示的基团，其中L为任选取代的低级亚烷基；
Y为由Z或-NW7W8表示的基团，其中W7和W8独立地为氢原子、任选取代的低级烷基，或Z，前提条件是W7和W8不同时为氢原子，或W7和W8可与相邻的氮原子结合在一起形成任选取代的环状氨基；
Z为任选稠合且任选取代的环烷基、任选稠合且任选取代的杂环烷基、任选稠合且任选取代的芳基，或任选稠合且任选取代的杂芳基。
39.如权利要求38所述的方法，其中所述化合物由式(II)表示
或其药学上可接受的盐。
40.如权利要求39所述的方法，其中所述化合物是由式(II)表示的所述化合物的胆碱盐。
41.如权利要求38-40中任一项所述的方法，所述方法包括如果从所述患者中分离的所述样品中的所述AMH浓度高于所述AMH参考范围，向所述患者施用85mg/天至115mg/天或185mg/天至215mg/天的所述GnRH拮抗剂。
42.如权利要求41所述的方法，所述方法包括如果从所述患者中分离的所述样品中的所述AMH浓度高于所述AMH参考范围，向所述患者施用100mg/天或200mg/天的所述GnRH拮抗剂。
43.如权利要求38-42中任一项所述的方法，所述方法包括如果从所述患者中分离的所述样品中的所述AMH浓度低于所述AMH参考范围，向所述患者施用35mg/天至65mg/天的所述GnRH拮抗剂。
44.如权利要求43所述的方法，所述方法包括如果从所述患者中分离的所述样品中的所述AMH浓度低于所述AMH参考范围，向所述患者施用50mg/天的所述GnRH拮抗剂。
45.如权利要求38-44中任一项所述的方法，所述方法包括如果从所述患者中分离的所述样品中的所述AMH浓度在所述AMH参考范围内，向所述患者施用60mg/天至90mg/天或85mg/天至115mg/天的所述GnRH拮抗剂。
46.如权利要求45所述的方法，所述方法包括如果从所述患者中分离的所述样品中的所述AMH浓度在所述AMH参考范围内，向所述患者施用75mg/天或100mg/天的所述GnRH拮抗剂。
47.如权利要求1-37中任一项所述的方法，其中所述GnRH拮抗剂选自由以下组成的组：噁拉戈利、瑞卢戈利、ASP-1707、SKI2670和BAY-784，或其衍生物或变体。
48.如权利要求47所述的方法，其中所述GnRH拮抗剂为噁拉戈利。
49.如权利要求48所述的方法，所述方法包括如果从所述患者中分离的所述样品中的所述AMH浓度高于所述AMH参考范围，向所述患者施用150mg/天或更多的所述GnRH拮抗剂。
50.如权利要求48所述的方法，所述方法包括如果从所述患者中分离的所述样品中的所述AMH浓度高于所述AMH参考范围，向所述患者施用400mg/天或更多的所述GnRH拮抗剂。
51.如权利要求48-50中任一项所述的方法，所述方法包括如果从所述患者中分离的所述样品中的所述AMH浓度低于所述AMH参考范围，向所述患者施用150mg/天或更少的所述GnRH拮抗剂。
52.如权利要求48-50中任一项所述的方法，所述方法包括如果从所述患者中分离的所述样品中的所述AMH浓度低于所述AMH参考范围，向所述患者施用400mg/天或更少的所述GnRH拮抗剂。
53.如权利要求48-52中任一项所述的方法，所述方法包括如果从所述患者中分离的所述样品中的所述AMH浓度在所述AMH参考范围内，向所述患者施用150mg/天的所述GnRH拮抗剂。
54.如权利要求48-52中任一项所述的方法，所述方法包括如果从所述患者中分离的所述样品中的所述AMH浓度在所述AMH参考范围内，向所述患者施用400mg/天的所述GnRH拮抗剂。
55.如权利要求47所述的方法，其中所述GnRH拮抗剂为瑞卢戈利。
56.如权利要求55所述的方法，所述方法包括如果从所述患者中分离的所述样品中的所述AMH浓度高于所述AMH参考范围，向所述患者施用40mg/天或更多的所述GnRH拮抗剂。
57.如权利要求55或56所述的方法，所述方法包括如果从所述患者中分离的所述样品中的所述AMH浓度低于所述AMH参考范围，向所述患者施用40mg/天或更少的所述GnRH拮抗剂。
58.如权利要求55-57中任一项所述的方法，所述方法包括如果从所述患者中分离的所述样品中的所述AMH浓度在所述AMH参考范围内，向所述患者施用40mg/天的所述GnRH拮抗剂。
59.如权利要求47所述的方法，其中所述GnRH拮抗剂为ASP-1707。
60.如权利要求59所述的方法，所述方法包括如果从所述患者中分离的所述样品中的所述AMH浓度高于所述AMH参考范围，向所述患者施用10mg/天或更多的所述GnRH拮抗剂。
61.如权利要求59或60所述的方法，所述方法包括如果从所述患者中分离的所述样品中的所述AMH浓度低于所述AMH参考范围，向所述患者施用10mg/天或更少的所述GnRH拮抗剂。
62.如权利要求59-61中任一项所述的方法，所述方法包括如果从所述患者中分离的所述样品中的所述AMH浓度在所述AMH参考范围内，向所述患者施用10mg/天的所述GnRH拮抗剂。
63.如权利要求1-62中任一项所述的方法，所述方法包括向所述患者经口施用所述GnRH拮抗剂。
64.如权利要求1-62中任一项所述的方法，所述方法包括向所述患者静脉内施用所述GnRH拮抗剂。
65.一种试剂盒，其包括能够检测AMH的一种或多种试剂和包装说明书，其中所述包装说明书指导所述试剂盒的使用者执行如权利要求1-64中任一项所述的方法。
66.如权利要求65所述的试剂盒，其中所述试剂盒还包括能够检测选自由E2、LH和FSH组成的组的化合物的一种或多种试剂。
67.如权利要求65或66所述的试剂盒，其中所述试剂盒还包括所述GnRH拮抗剂。
68.一种治疗正在进行使用GnRH拮抗剂的疗法的人患者的子宫内膜异位症的方法，其中从所述患者中分离的样品中的E2浓度已经确定，所述方法包括：
a.将所述E2浓度与E2参考范围相比较；以及
b.如果从所述患者中分离的所述样品中的所述E2浓度高于所述E2参考范围，向所述患者施用增加剂量的所述GnRH拮抗剂，或如果从所述患者中分离的所述样品中的所述E2浓度低于所述E2参考范围，向所述患者施用减小剂量的所述GnRH拮抗剂。
69.如权利要求68所述的方法，所述方法包括如果从所述患者中分离的所述样品中的所述E2浓度在所述E2参考范围内，向所述患者施用最初分配剂量的所述GnRH拮抗剂。
70.如权利要求69所述的方法，其中所述GnRH拮抗剂的所述最初分配剂量为10mg/天至500mg/天。
71.如权利要求70所述的方法，其中所述GnRH拮抗剂的所述最初分配剂量为75mg/天。
72.一种优化用于治疗正在进行使用GnRH拮抗剂的疗法的人患者的子宫内膜异位症的给药方案的方法，其中从所述患者中分离的样品中的E2浓度已经确定，所述方法包括：
a.将所述E2浓度与E2参考范围相比较；
b.如果从所述患者中分离的所述样品中的所述E2浓度高于所述E2参考范围，确定向所述患者施用增加剂量的GnRH拮抗剂，如果从所述患者中分离的所述样品中的所述E2浓度低于所述E2参考范围，确定向所述患者施用减小剂量的GnRH拮抗剂，或如果从所述患者中分离的所述样品中的所述E2浓度在所述E2参考范围内，确定向所述患者施用最初分配剂量的所述GnRH拮抗剂；以及任选地
c.以(b)中确定的所述剂量向所述患者施用所述GnRH拮抗剂。
73.如权利要求68-72中任一项所述的方法，其中在所述GnRH拮抗剂疗法开始之后的约4周与约36周之间从所述患者中分离所述样品。
74.如权利要求73所述的方法，其中在所述GnRH拮抗剂疗法开始之后的约4周从所述患者中分离所述样品。
75.如权利要求73所述的方法，其中在所述GnRH拮抗剂疗法开始之后的约8周从所述患者中分离所述样品。
76.如权利要求73所述的方法，其中在所述GnRH拮抗剂疗法开始之后的约12周从所述患者中分离所述样品。
77.如权利要求73所述的方法，其中在所述GnRH拮抗剂疗法开始之后的约24周从所述患者中分离所述样品。
78.如权利要求68-77中任一项所述的方法，其中在所述GnRH拮抗剂疗法开始之后的约4周与约36周之间执行所述施用。
79.如权利要求78所述的方法，其中在所述GnRH拮抗剂疗法开始之后的约12周执行所述施用。
80.如权利要求78所述的方法，其中在所述GnRH拮抗剂疗法开始之后的约24周执行所述施用。
81.如权利要求68-80中任一项所述的方法，其中所述E2参考范围为20pg/ml至50pg/ml。
82.如权利要求68-81中任一项所述的方法，所述方法包括向所述患者施用一定量的所述GnRH拮抗剂，所述量足以优选地在所述施用的约4周至约36周之内，将所述患者中的E2的血清浓度降低至介于约20pg/ml与约50pg/ml之间。
83.如权利要求68-82中任一项所述的方法，所述方法包括向所述患者施用一定量的所述GnRH拮抗剂，所述量足以优选地在所述施用的约4周至约36周之内，将所述患者中的FSH的血清浓度降低至介于约0.1mIU/ml与约10mIU/ml之间。
84.如权利要求68-83中任一项所述的方法，所述方法包括向所述患者施用一定量的所述GnRH拮抗剂，所述量足以优选地在所述施用的约4周至约36周之内，将所述患者中的LH的血清浓度降低至介于约0.1mIU/ml与约10mIU/ml之间。
85.如权利要求68-84中任一项所述的方法，所述方法包括向所述患者施用一定量的所述GnRH拮抗剂，所述量足以优选地在所述施用的约4周至约36周之内，减少所述患者的子宫内膜异位症相关疼痛。
86.如权利要求85所述的方法，其中所述子宫内膜异位症相关疼痛选自由以下组成的组：盆腔疼痛、性交疼痛和大便困难。
87.如权利要求85或86所述的方法，其中所述子宫内膜异位症相关疼痛通过确定所述患者的数字分级评分(NRS)进行评估。
88.如权利要求87所述的方法，其中所述NRS降低约1％至约50％。
89.如权利要求88所述的方法，其中所述NRS降低约30％。
90.如权利要求85或86所述的方法，其中所述子宫内膜异位症相关疼痛通过确定所述患者的口述分级评分(VRS)进行评估。
91.如权利要求90所述的方法，其中所述VRS降低约1％至约50％。
92.如权利要求91所述的方法，其中所述VRS降低约30％。
93.如权利要求68-92中任一项所述的方法，所述方法包括向所述患者施用一定量的所述GnRH拮抗剂，所述量足以优选地在所述施用的约4周至约36周之内，减轻选自由痛经、非经期盆腔疼痛和性交疼痛组成的组的症状。<...
【专利技术属性】
技术研发人员：E·卢马耶，JP·戈特兰德，
申请(专利权)人：奥布赛瓦股份公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH
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