一种5-氟尿嘧啶甲氨蝶呤双药制剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种5‑氟尿嘧啶甲氨蝶呤双药制剂及其制备方法，包括由5‑氟尿嘧啶和甲氨蝶呤通过氢键作用而形成的纳米胶束。本发明专利技术的粒径分布为在100‑200nm之间，具有较好的药物缓释和靶向特性，细胞毒性试验证明其对比于甲氨蝶呤和5‑氟尿嘧啶的单纯双药使用，具有更强的抑瘤作用，具有靶向性强、低毒性、协同作用等特点。

A 5-fluorouracil methotrexate double drug preparation and its preparation

【技术实现步骤摘要】
一种5-氟尿嘧啶甲氨蝶呤双药制剂及其制备方法
本专利技术属于抗肿瘤药物
，具体涉及一种5-氟尿嘧啶甲氨蝶呤双药制剂及其制备方法。
技术介绍
5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil，5-FU)，Mr130.08，尿嘧啶氟化物，其为白色或类白色结晶粉末，略溶于水，微溶于乙醇，几乎不溶于氯仿，溶于稀盐酸或氢氧化钠溶液。5-FU在1957年由Heidelberger合成，作为一种嘧啶类广谱抗肿瘤药物，能抑制肿瘤细胞中的胸腺嘧啶核苷酸合成酶。5-FU作用机制为：通过其在体内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸(5F-dUMP)，而抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸(dUMP)甲基转化为脱氧胸苷酸(dTMP)，从而影响DNA的合成；另一方面由于5-FU稳定的C-F键结构和酸性的增强，能更牢固地与酶结合，被摄入细胞后，在分子水平上替代肿瘤核酸的重要前体尿嘧啶，欺骗性地掺入生物大分子，形成异常的RNA而影响核酸的功能，导致基因突变。也就是说，当5-FU进入体内，会抑制肿瘤细胞DNA和RNA的合成，导致增殖期肿瘤细胞死亡。现有技术中，临床上将5-FU用于消化道肿瘤、乳腺癌、卵巢癌等多种恶性肿瘤的治疗，获得显著的疗效。然而5-FU的长期大剂量使用会造成患者较大的毒副反应，如骨髓髓抑制、体内半衰期短和恶心呕吐等不良胃肠道反应。此外，5-FU给药不方便，口服生物利用度低，临床静脉注射时间又非常持久，给患者带来诸多不便和痛苦。甲氨喋呤(MTX)是一种叶酸类抗代谢药剂，能与肿瘤细胞表面的叶酸受体进行结合起到很好的靶向作用，常用于各种恶性肿瘤治疗，也是常用的抗风湿药物。MTX在药用上也有许多不利之处，可增加肝肾功能毒性，由于MTX的作用部位是肿瘤细胞的细胞质而非细胞核，通过对二氢叶酸还原酶的抑制而达到阻碍肿瘤细胞DNA的合成，所以对正常的生物细胞也有药物作用，毒副作用较大。临床上医生为了减少剂量和减少副作用常常把作用部位不同的两种以上的抗肿瘤药物联合，如将5-氟尿嘧啶与甲氨蝶呤的联合用药常常比单独用药效果好，并且不容易产生抗药性。但临床上单纯的联合用药对药物的毒副作用的减轻的效果有限，而无法使药物发挥一定的缓释和靶向作用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术缺陷，提供一种5-氟尿嘧啶甲氨蝶呤双药制剂。本专利技术的另一目的在于提供上述5-氟尿嘧啶甲氨蝶呤双药制剂的制备方法。本专利技术的技术方案如下：一种5-氟尿嘧啶甲氨蝶呤双药制剂，包括由5-氟尿嘧啶和甲氨蝶呤通过氢键作用而形成的纳米胶束。在本专利技术的一个优选实施方案中，其为真空冻干制剂。进一步优选的，还包括冻干保护剂。更进一步优选的，所述冻干保护剂包括山梨醇、甘露醇、蔗糖和右旋糖酐中的一种或两种。在本专利技术的一个优选实施方案中，所述5-氟尿嘧啶和甲氨蝶呤的质量比为0.8-1.2∶0.8-1.2。上述5-氟尿嘧啶甲氨蝶呤双药制剂的制备方法，包括如下步骤：(1)将甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶分别溶解于有机溶剂中，获得5-氟尿嘧啶溶液和甲氨蝶呤溶液；将该5-氟尿嘧啶溶液和甲氨蝶呤溶液混合，在室温下进行超声处理；(2)在步骤(1)所得的物料中加入适量去离子水，得到5-氟尿嘧啶和甲氨蝶呤的分散溶液；(3)将步骤(2)的分散溶液放置于室温条件下的摇床反应2-6h，接着将反应后所得的物料进行透析，得透析液；(4)将上述透析液通过0.20-0.25μm微孔滤膜过滤，获得纳米胶束溶液；(5)将上述纳米胶束溶液加入适量冻干保护剂进行真空冻干，即得所述5-氟尿嘧啶甲氨蝶呤双药制剂。在本专利技术的一个优选实施方案中，所述分散溶液中的5-氟尿嘧啶的浓度为1-5mg/mL。在本专利技术的一个优选实施方案中，所述分散溶液中的甲氨蝶呤的浓度为1-5mg/mL。在本专利技术的一个优选实施方案中，所述有机溶剂包括二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃。本专利技术的有益效果是：本专利技术的粒径分布为在100-200nm之间，具有较好的药物缓释和靶向特性，细胞毒性试验证明其对比于甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶的单纯双药使用，具有更强的抑瘤作用，具有靶向性强、低毒性、协同作用等特点。附图说明图1为本专利技术实施例中的5-氟尿嘧啶甲氨蝶呤双药的氢键作用示意图。图2为本专利技术实施例中的5-氟尿嘧啶甲氨蝶呤双药纳米胶束的粒径分布和透射电镜图。图3为本专利技术实施例中的5-氟尿嘧啶甲氨蝶呤双药氢键作用的核磁氢谱表征图。图4为本专利技术实施例中的5-氟尿嘧啶甲氨蝶呤双药氢键作用的红外谱图。图5为本专利技术实施例中的5-氟尿嘧啶甲氨蝶呤双药制剂和纯药的释对比图。图6为本专利技术实施例中的5-氟尿嘧啶甲氨蝶呤双药制剂在不同pH环境下的与5-氟尿嘧啶和甲氨蝶呤药物释放对比图。图7为本专利技术实施例中的5-氟尿嘧啶甲氨蝶呤双药制剂和纯药对宫颈癌细胞的细胞毒性对比图。具体实施方式以下通过具体实施方式结合附图对本专利技术的技术方案进行进一步的说明和描述。实施例1(1)将甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶分别溶解于二甲亚砜中，获得浓度为20mg/mL的5-氟尿嘧啶溶液和浓度为20mg/mL的甲氨蝶呤溶液；将500μL该5-氟尿嘧啶溶液和500μL甲氨蝶呤溶液混合，在室温下进行超声处理0.5h；(2)在步骤(1)所得的物料中加入其体积9倍的去离子水，得到5-氟尿嘧啶和甲氨蝶呤的分散溶液，其中5-氟尿嘧啶和甲氨蝶呤的浓度均为1mg/mL；(3)将步骤(2)的分散溶液放置于室温条件下的摇床反应5h，接着将反应后所得的物料进行透析10h以除去二甲亚砜，得透析液；(4)将上述透析液通过0.22μm微孔滤膜过滤，获得平均粒径为140nm的纳米胶束溶液；(5)将上述纳米胶束溶液加入2wt％甘露醇，于冷凝温度-80℃，真空度为10Pa的环境下真空冷冻干燥，即得所述5-氟尿嘧啶甲氨蝶呤双药制剂。实施例2(1)将甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶分别溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，获得浓度为20mg/mL的5-氟尿嘧啶溶液和浓度为20mg/mL的甲氨蝶呤溶液；将500μL该5-氟尿嘧啶溶液和500μL甲氨蝶呤溶液混合，在室温下进行超声处理0.5h；(2)在步骤(1)所得的物料中加入其体积9倍的去离子水，得到5-氟尿嘧啶和甲氨蝶呤的分散溶液，其中5-氟尿嘧啶和甲氨蝶呤的浓度均为1mg/mL；(3)将步骤(2)的分散溶液放置于室温条件下的摇床反应4h，接着将反应后所得的物料进行透析10h以除去N，N-二甲基甲酰胺，得透析液；(4)将上述透析液通过0.22μm微孔滤膜过滤，获得平均粒径为158nm的纳米胶束溶液；(5)将上述纳米胶束溶液加入5wt％右旋糖酐，于冷凝温度-80℃，真空度为10Pa的环境下真空冷冻干燥，即得所述5-氟尿嘧啶甲氨蝶呤双药制剂。实施例3(1)将甲氨蝶呤和四氢呋喃分别溶解于N本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种5-氟尿嘧啶甲氨蝶呤双药制剂，其特征在于：包括由5-氟尿嘧啶和甲氨蝶呤通过氢键作用而形成的纳米胶束。/n

【技术特征摘要】
1.一种5-氟尿嘧啶甲氨蝶呤双药制剂，其特征在于：包括由5-氟尿嘧啶和甲氨蝶呤通过氢键作用而形成的纳米胶束。


2.如权利要求1所述的一种5-氟尿嘧啶甲氨蝶呤双药制剂，其特征在于：其为真空冻干制剂。


3.如权利要求2所述的一种5-氟尿嘧啶甲氨蝶呤双药制剂，其特征在于：还包括冻干保护剂。


4.如权利要求3所述的一种5-氟尿嘧啶甲氨蝶呤双药制剂，其特征在于：所述冻干保护剂包括山梨醇、甘露醇、蔗糖和右旋糖酐中的一种或两种。


5.如权利要求1至4中任一权利要求所述的一种5-氟尿嘧啶甲氨蝶呤双药制剂，其特征在于：所述5-氟尿嘧啶和甲氨蝶呤的质量比为0.8-1.2∶0.8-1.2。


6.如权利要求1至5中任一权利要求所述的一种5-氟尿嘧啶甲氨蝶呤双药制剂的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)将甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶分别溶解于有机溶剂中，获得5-氟...

【专利技术属性】
技术研发人员：侯振清，陈梅金，范仲雄，朱富凯，
申请(专利权)人：厦门大学，
类型：发明
国别省市：福建;35