一种局部给药的药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种局部给药的药物组合物及其制备方法。具体而言，本发明专利技术涉及一种含有(3aR,5s,6aS)‑N‑(3‑甲氧基‑1,2,4‑噻二唑‑5‑基)‑5‑(甲基(7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯‑2(1H)‑甲酰胺或其可药用盐，和二乙二醇单乙醚的药物组合物。

A pharmaceutical composition for local administration and its preparation method

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种局部给药的药物组合物及其制备方法本申请要求申请日为2017年11月20日的中国专利申请CN201711160777.4的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺或其可药用盐，和二乙二醇单乙醚的药物组合物。
技术介绍
银屑病是一种常见的以表皮过度增生为特征的顽固且易复发的慢性非感染性炎症性皮肤病。在我国总患病率约为0.4％，在欧美国家的发病率高达2％～3％，该病无性别差异，且约1/3的患者具有家族遗传史。其中，寻常型银屑病的发病率占银屑病的95％以上。由于银屑病早起临床主要表现为表皮的过度增生，传统治疗药物主要目的是抑制表皮增生和抗炎，治疗药物包括甲氨蝶呤和羟基脲等。随着银屑病分子机制研究的不断深入，银屑病新药研发的靶点多样化，包括了肿瘤坏死因子α(TNF-α)、磷酸二酯酶4(PDE4)、Janus激酶JAK和白介素及其受体(IL&ILR)等。Janus激酶JAK是一种非受体型酪氨酸激酶，参与多种细胞因子的信号传导，是细胞因子介导生物效应的JAK-信号传导及转录激活因子(JAK/ATART)通路的关键，在包括造血、炎症反应等多种细胞因子介导生物进程中均发挥关键作用。因此，抑制JAK可能对银屑病起到治疗作用。目前国内外在研的外用JAK抑制剂包括：Ruxolitinib磷酸盐乳膏、托法替尼软膏。CN104470927B公开了一种JAK抑制剂化合物(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺或其可药用盐，具有良好的活性，具有如下结构：通过局部给药方式治疗皮肤疾病成功的关键不仅在于药物透过角质层达到病变部位，而且需要维持一段药效时间。而(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺或其可药用盐透过皮肤屏障并滞留于皮肤中的能力不强，且制备成药物组合物存在含量不均匀的风险。本专利技术提供一种含有JAK抑制剂的药物组合物及其制备工艺，解决上述问题。
技术实现思路
本专利技术提供了一种药物组合物，其含有活性成分(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺或其可药用盐，和二乙二醇单乙醚。在可选实施方案中，所述二乙二醇单乙醚含量以药物组合物总重量计为0.5～20％，可以为0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.5％、2.0％、2.5％、3.0％、3.5％、4.0％、4.5％、5.0％、5.5％、6.0％、6.5％、7.0％、7.5％、8.0％、8.5％、9.0％、9.5％、10.0％、10.5％、11.0％、11.5％、12.0％、12.5％、13.0％、13.5％、14.0％、14.5％、15.0％、15.5％、16.0％、16.5％、17.0％、17.5％、18.0％、18.5％、19.0％、19.5％或20.0％，优选为1～10％。本专利技术所述药物组合物还可以含有基质，所述基质可以为水溶性基质，优选为聚乙二醇类高分子化合物，所述聚乙二醇类高分子化合物的平均分子量可以为100～6000，在可选实施例中，平均分子量可以为100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2100、2200、2300、2400、2500、2600、2700、2800、2900、3000、3100、3200、3300、3400、3500、3600、3700、3800、3900、4000、4100、4200、4300、4400、4500、4600、4700、4800、4900、5000、5100、5200、5300、5400、5500、5600、5700、5800、5900或6000。在优选实施方案中，所述基质可以为聚乙二醇400和聚乙二醇4000，所述聚乙二醇400与聚乙二醇4000的重量比为1:10～10:1，优选为1:5～5:1，以调节软膏达到适宜粘度和涂展性，以及保证活性成分的含量均匀度。进一步地，在可选实施方案中，基于药物组合物总重量计，所述基质含量为40～90％，可以为40.0％、40.5％、41.0％、41.5％、42.0％、42.5％、43.0％、43.5％、44.0％、44.5％、45.0％、45.5％、46.0％、46.5％、47.0％、47.5％、48.0％、48.5％、49.0％、49.5％、50.0％、50.5％、51.0％、51.5％、52.0％、52.5％、53.0％、53.5％、54.0％、54.5％、55.0％、55.5％、56.0％、56.5％、57.0％、57.5％、58.0％、58.5％、59.0％、59.5％、60.0％、60.5％、61.0％、61.5％、62.0％、62.5％、63.0％、63.5％、64.0％、64.5％、65.0％、65.5％、66.0％、66.5％、67.0％、67.5％、68.0％、68.5％、69.0％、69.5％、70.0％、70.5％、71.0％、71.5％、72.0％、72.5％、73.0％、73.5％、74.0％、74.5％、75.0％、75.5％、76.0％、76.5％、77.0％、77.5％、78.0％、78.5％、79.0％、79.5％、80.0％、80.5％、81.0％、81.5％、82.0％、82.5％、83.0％、83.5％、84.0％、84.5％、85.0％、85.5％、86.0％、86.5％、87.0％、87.5％、88.0％、88.5％、89.0％、89.5％或90.0％、优选为50～80％。在可选实施方案中，基于药物组合物总重量计，本专利技术所述活性成分的含量约0.1～20％，可以为0.10％、0.16％、0.21％、0.26％、0.31％、0.36％、0.41％、0.46％、0.51％、0.56％、0.61％、0.66％、0.71％、0.76％、0.81％、0.86％、0.91％、0.96％、0.41％、0.43％、0.45％、0.47％、0.49％、0.51％、0.53％、0.55％、0.57％、0.59％、0.61％、0.63％、0.65％、0.67％、0.69％、0.71％、0.73％、0.75％、0.77％、0.79％、0.81％、0.83％、0.85％、0.87％、0.89％、0.91％、0.93％、0.95％、0.97％、0.99％、1.0％、1.5％、2.0％、2.本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，其含有活性成分(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺或其可药用盐，和二乙二醇单乙醚，优选所述二乙二醇单乙醚含量以药物组合物总重量计为0.5～20％，优选为1％～10％。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171120 CN 2017111607774一种药物组合物，其含有活性成分(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺或其可药用盐，和二乙二醇单乙醚，优选所述二乙二醇单乙醚含量以药物组合物总重量计为0.5～20％，优选为1％～10％。


根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，其还含有基质，所述基质为水溶性基质，优选为聚乙二醇类高分子化合物，更优选平均分子量在100～6000的聚乙二醇类高分子化合物。


根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，其中所述基质为聚乙二醇400和聚乙二醇4000，优选所述聚乙二醇400与聚乙二醇4000的重量比为1:10～10:1，更优选为1:5～5:1。


根据权利要求2或3所述的药物组合物，其特征在于，其中所述基质含量以药物组合物总重量计为40～90％，优选为50～80％。


根据权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其特征在于，其中所述活性成分含量以药物组合物总重量计为0.1～20％，优选为1％～10％。


根据权利要求1-5任一项所述的药物组合物，其特征在于，其还含有选自防腐剂、保湿剂和抗氧剂中的至少一种附加剂。


根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，其中所述防腐剂选自羟苯甲酯、羟苯乙酯、苯甲酸、山梨酸、苯氧乙醇、三氯叔丁醇、醋酸苯汞、苯酚、甲酚和苯扎氯铵中的至少一种，优选所述防腐剂含量以药物组合物总重量计为0.05～0.5％。


根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，其中所述保湿剂选自甘油、丙二醇、1,3-丁二醇、山梨醇、木糖醇、透明质酸和海藻糖中的至少一种，优选所述保湿剂含量以药物组合物总重量计为20～60％，更优选为30～50％。


根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，...

【专利技术属性】
技术研发人员：奚宏磊，蒋秋冬，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32