本发明专利技术提供了曲美替尼在制备预防和/或治疗非酒精性肝炎中的应用，还提供了曲美替尼在制备预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝病中的应用。本发明专利技术提供了曲美替尼在制备预防和/或治疗非酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝病中的应用，结果显示，曲美替尼能够有效降低MCD模型中ALT、AST、CHO和TG值，降低肝指数，曲美替尼处理组染色面值较小、脂肪粒消失、无炎症坏死；曲美替尼还能够有效降低高脂/果糖模型中的脂肪和炎症反应，曲美替尼处理组染色面值较小、脂肪粒明显减少，损伤较小。
Application of trimetazidine in the preparation, prevention and / or treatment of nonalcoholic hepatitis and / or nonalcoholic fatty liver disease
【技术实现步骤摘要】
曲美替尼在制备预防和/或治疗非酒精性肝炎和/或非酒精性脂肪性肝病中的应用
本专利技术属于药学领域，特别涉及曲美替尼在制备预防和/或治疗非酒精性肝炎和/或非酒精性脂肪性肝病中的应用。
技术介绍
随着生活水平的提高，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)影响到越来越多人的健康。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)指的是饮酒很少或不饮酒的人肝脏中脂肪过多的情况。最常见的NAFLD是一种称为肝脂肪变性(脂肪肝)的非严重疾病，脂肪在肝细胞中积聚：尽管这不正常，但它本身可能不会损害肝脏。NAFLD最常出现在有一系列称为代谢综合征的危险因素的个体中，其特征是空腹血糖升高，或餐后血糖不耐受，超重或肥胖，高血脂(如胆固醇和甘油三酯和低高密度脂，蛋白胆固醇(HDL-C)水平和高血压)；但并非所有患者都有代谢综合征的所有表现。肥胖被认为是NAFLD最常见的原因；一些专家估计大约三分之二的肥胖成人和一半的肥胖儿童可能有脂肪肝。大多数NAFLD患者无症状，体检正常(尽管肝脏可能有轻微肿大)；儿童可能出现腹痛和疲劳等症状，并可能出现斑片状深色皮肤变色(黑棘皮病)。NAFLD的诊断通常首先怀疑是超重或肥胖的人，在常规检查中发现他们的肝血检查有轻微升高，尽管NAFLD可以出现在正常的肝血检查中，或者在腹部超声或CT扫描等影像学检查中偶然发现。最常见确诊方式是经影像学研究证实，如肝脏超声或磁共振成像(MRI)。一些非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者可能患上更严重的疾病-非酒精性脂肪性肝炎(NASH)：约2-5％的成年人和高达20％的肥胖者可能患上NASH。在NASH中，肝脏中的脂肪积累与炎症和不同程度的瘢痕有关。NASH是一种潜在的严重疾病，具有发展为终末期肝病、肝硬化和肝细胞癌的巨大风险。有些肝硬化患者有肝衰竭的风险，最终可能需要进行肝移植。NAFLD可通过NAFLD活性评分(NAS)与NASH相区别：脂肪变性肝活检组织病理学评分(0-3)、小叶炎症(0-2)和肝细胞膨胀(0-2)。小于3的NAS对应于NAFLD，3-4对应于临界NASH，大于5的NAS对应于NASH。活检也被评分为纤维化(0到4)。NASH是终末期肝病的主要原因；而NAFLD和更大程度上的NASH与代谢综合征的状态密切相关，包括胰岛素抵抗(糖尿病前期)和2型糖尿病(T2DM)以及腹部肥胖。T2DM是NAFLD预后不良最显著的预测因子，而肝酶升高被认为是不可靠的。长期存在的T2DM患者中NASH的发病率更高，大多数隐源性肝硬化患者是肥胖和/或糖尿病患者。研究表明，60％的T2DM和NAFLD患者经活检证实为NASH，75％的糖尿病和高血压患者出现晚期肝纤维化，而没有这两种疾病的患者只有7％。Haukeland，“异常葡萄糖耐受是非酒精性脂肪性肝病患者非酒精性脂肪性肝炎和纤维化的预测因子”，ScandJ.Gastenterol.，401469-1477(2005)，报道了糖耐量受损(IGT)和T2DM是严重NAFLD和NASH的唯一独立危险因素，增加了患病几率。Mofrad“非酒精性脂肪性肝病的临床和组织学谱与丙氨酸转氨酶水平正常相关”，《肝病》，371286-1292(2003)，报道了一项研究，该研究证明了肝转氨酶升高对NAFLD患者诊断NASH缺乏预测价值，并发现T2DM是唯一独立相关的因素。泰德会增加晚期纤维化的风险。因此，NASH是一种被忽视的T2DM并发症，通常与纤维化相关，约10％的患者会导致肝硬化；而在T2DM和NASH患者中，肝细胞癌的风险也会增加。NAFLD和NASH患者通常表现为混合性血脂异常和上述其他代谢紊乱，包括动脉粥样硬化性低密度脂蛋白(LDL)表型，主要由小的致密颗粒组成。代谢综合征和NAFLD/NASH的特点是心血管炎症增加，通过高灵敏度C反应蛋白(hscrp)和其他炎症细胞因子的升高来衡量。全球肥胖、代谢综合征、糖尿病前期和糖尿病的发病率都很高，预计到2030年，全球糖尿病的发病率将翻倍至3.66亿。据估计，2011年美国糖尿病人口为2540万(患病率为11.5％)，到2031年为3770万(14.5％)，20.2％的西班牙裔成年人患有糖尿病。由于大约70％的T2DM患者有脂肪肝，并且糖尿病患者的坏死和纤维化(即NASH)更为严重，糖尿病流行病学表明NASH和慢性肝病患者的发病率显著增加。利用核磁共振成像对肝脏脂肪变性进行无创评估，在美国或大约8000万人中，NAFLD的患病率估计为34％，三分之二的肥胖受试者中，NAFLD的患病率大于5％。然而，这种患病率在T2DM中被认为要高得多。在107例未经选择的T2DM患者中，MRI显示NAFLD的患病率为76％，这与意大利和巴西最近的研究相似。最近的研究表明，肥胖的儿童和青少年，特别是西班牙裔血统的儿童，NAFLD的患病率正在迅速上升。目前还没有批准用于预防或治疗NAFLD或NASH的药物。许多药物干预已经在NAFLD/NASH中尝试过，但总体效果有限。抗氧化剂可以阻止脂质过氧化，细胞保护剂可以稳定磷脂膜，但迄今为止，抗氧化剂的尝试没有成功，或只是取得了适度的效果，包括熊去氧胆酸、维生素E(α-生育酚)和C以及己酮可可碱等。与仅仅使用饮食和运动来达到减肥(“单独减肥”)相比，奥利司他等减肥药没有显著的益处。NAFLD/NASH中的大多数减肥研究都是短期和有限成功的先导性研究，仅报告坏死或纤维化的轻微改善。一项随机、双盲、安慰剂对照的6个月试验(Belfort，“吡格列酮对非酒精性脂肪性肝炎患者的安慰剂对照试验”，N.Engl.J.Med.，355，2297-2307(2006))单用吡格列酮(噻唑烷二酮类过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(pparγ)激动剂和胰岛素增敏剂)减肥，未能证明单用吡格列酮治疗对减肥有任何改善，但用吡格列酮治疗可改善血糖控制、胰岛素敏感性、全身性炎症指标。NASH和IGT或T2DM患者的LAMMation(包括hscrp、肿瘤坏死因子α和转化生长因子β)和肝脏组织学。吡格列酮治疗也改善了脂肪、肝脏和肌肉的红外光谱，并与坏死斑块减少约50％(p<0.002)和纤维化减少37％(p＝0.08)有关。最近在另一项为期12个月的吡格列酮对照试验中报告了肝细胞损伤和纤维化的改善。与此相反，虽然罗格列酮(另一种噻唑烷二酮被批准用于糖尿病治疗)的第一项随机临床研究表明，在NASH中，罗格列酮治疗对坏死、炎症或纤维化没有明显的影响，但其能降低胰岛素、血浆丙氨酸转氨酶(ALT)水平和脂肪变性。对该试验的2年开放式随访的初步报告也令人失望，罗格列酮治疗没有显著益处。因此，对NASH最有效的药物是吡格列酮。不幸的是，吡格列酮也与女性和男性体重增加、水肿、充血性心力衰竭和骨质疏松性骨折的风险显著增加有关。GW510516，一种有效的过氧化物酶体增殖物激活受体-δ(pparδ)激动剂，改善正常小鼠饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗，其作用伴随着代谢率和脂肪酸β-氧化的增强。它还显著改善了糖尿病，证明遗传性肥胖的db/db小鼠的葡萄糖和胰岛素水平都大幅降低。GW510516已在健康受试者的两个第一本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.曲美替尼在制备预防和/或治疗非酒精性肝炎药物中的应用。/n
【技术特征摘要】
1.曲美替尼在制备预防和/或治疗非酒精性肝炎药物中的应用。
2.如权利要求1所述应用，其特征在于：曲美替尼的用量为0.001mg/kg～0.10mg/kg，优选0.005-0.1mg/kg。
3.曲美替尼在制备预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝病药物中的应用。
4.如权利要求3所述应用，其特征在于：曲美替尼的用量为0.0...
【专利技术属性】
技术研发人员：王靖翔，刘祖瑞，高明景，
申请(专利权)人：北京亿药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。