一种含有替格瑞洛或其可药用盐的缓释组合物制造技术

本公开提供一种含有替格瑞洛或其可药用盐的缓释组合物。具体而言，本公开提供了替格瑞洛或其可药用盐的缓释组合物，该组合物包含基质形成剂及凝胶形成剂，通过在胃内吸水膨胀滞留，控制药物缓慢释放，从而减少服用次数，改善患者服药的依从性。

A sustained-release composition containing tegrilol or its medicinal salt

【技术实现步骤摘要】
一种含有替格瑞洛或其可药用盐的缓释组合物
本公开涉及一种含有替格瑞洛或其可药用盐的缓释组合物，属于制药领域。
技术介绍
替格瑞洛是一种血小板聚集抑制剂，是一种新型的环戊基三唑嘧啶类(CPTP)口服抗血小板药物。化学名为：1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯)环丙基]氨基}-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇，分子式为C23H28F2N6O4S，结构式如下：替格瑞洛为化学分类环戊基三唑嘧啶(CPTP)的一员，CPTP是一种选择性二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂，作用于P2Y12ADP受体，以抑制ADP介导的血小板活化和聚集，与噻吩并吡啶类药物(如氯吡格雷)的作用机制相似。但不同的是，替格瑞洛与血小板P2Y12ADP受体之间的相互作用具有可逆性，没有构象改变和信号传递，并且在停药后血液中的血小板功能也随之快速恢复。替格瑞洛180mg负荷剂量给药0.5小时后平均血小板聚集抑制(IPA)达41％，给药2-4小时后达到最大的IPA作用89％，此作用可保持2-8小时。替格瑞洛的药代动力学呈线性，直至1260mg，替格瑞洛和活性代谢产物(AR-C124910XX)暴露量与剂量基本成正比。瑞士药物事件监测系统数据库研究统计了677例一天两次服用的冠心病患者的漏服数据：有75.2％的患者至少漏服一次，25.7％的患者至少连续漏服二次。若患者在长期用药中漏服，极易引起急性血栓形成，进而导致心梗或中风。为了减少服用次数，从而可以改善患者服药的依从性，降低由于患者漏服替格瑞洛而引起的急性血栓形成而导致的心梗或中风的风险，将替格瑞洛制备成合适的缓释组分是必要的。专利CN102657629A涉及到一种替格瑞洛缓释片系统及制备方法，该专利采用羟丙甲纤维素或羟丙基纤维素作为缓释材料进行替格瑞洛缓释组分的制备，专利技术人试图使用专利CN102657629A中涉及的纤维素类聚合物羟丙甲基纤维素聚合物采用常用的压片的制剂手段制备缓释骨架片，结果后期存在释放不完全的情况。专利申请CN105998026A公开了一种含有两个或三个释药系统的替格瑞洛组合物，该专利中并没有相关制剂的药动学参数，故制剂在体内的效果未知；专利申请CN106074357A也公开了一种含速释微片、肠溶速释微片及肠溶缓释微片的组合物，该组合物试图通过肠溶材料达到缓释效果。目前尚未有任何替格瑞洛缓释产品上市。本公开提供一种替格瑞洛的缓释制剂，通过长时间停留在人体胃肠道上部，使药物缓慢释放并吸收，从而减少服用次数，改善患者服药的依从性，降低患者栓塞风险。
技术实现思路
本公开提供一种替格瑞洛或其可药用盐的缓释组合物，通过增加药物在胃内滞留时间，控制药物缓慢释放，从而减少服用次数，达到每日一次给药，进而改善患者服药的依从性，降低患者栓塞风险。本公开提供的替格瑞洛或其可药用盐的缓释组合物，包含基质形成剂及凝胶形成剂。本公开提供的替格瑞洛或其可药用盐的缓释组合物的单位剂型的尺寸选自8-22mm，优选尺寸为10-20mm；吸水溶胀后尺寸可达9-28mm，从而达到胃部滞留的效果，本公开提供的组合物吸水溶胀后优选的尺寸为10-24mm。本公开所述的基质形成剂选自聚氧乙烯(PEO)、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、明胶、透明质酸、氢化蓖麻油中的一种或几种，优选聚氧乙烯。本公开中所述的聚氧乙烯选自聚氧乙烯N10、聚氧乙烯N80、聚氧乙烯N750、聚氧乙烯205、聚氧乙烯1105、聚氧乙烯N60K、聚氧乙烯301、聚氧乙烯COAGULANT、聚氧乙烯303，优选聚氧乙烯N80、聚氧乙烯N750、聚氧乙烯205与聚氧乙烯301中的一种或几种。本公开所述的供替格瑞洛或其可药用盐的缓释组合物，所述基质形成剂的含量为组合物总重量的10％-45％，优选15％-40％，最优选20％-35％。本公开所述的替格瑞洛或其可药用盐的缓释组合物，缓释部分中的凝胶形成剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚甲基丙烯酸树脂、丙烯酸树脂、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠及常用的海藻酸盐、壳聚糖、瓜尔胶、硬脂酸、十八醇、单硬脂酸甘油酯中的一种或几种，优选羟丙基甲基纤维素。本公开所述的凝胶形成剂中的羟丙甲基纤维素的粘度的可选范围为3-100000Pa.s，可选具体型号包括HPMCE3、HPMCE5、HPMCE15、HPMCE50LV、HPMCE4M、HPMCE10M、HPMCK100LV、HPMCK4M、HPMCK15M、HPMCK100M、HPMCA15LV、HPMCA4C、HPMCA15C、HPMCA4M，优选HPMCK4M。本公开提供的替格瑞洛或其可药用盐的缓释组合物，所述凝胶形成剂的含量为组合物总重量的10％-45％，优选15％-40％，最优选20％-35％。本公开提供的缓释药物组合物，进入体内后可膨胀至9mm或更大的尺寸，并能够在胃内滞留至少6h，其活性药用成分替格瑞洛或其可药用盐在体内的释放时间在12以上。本公开提供的替格瑞洛或其可药用盐的缓释组合物，活性组分以固体分散体的形式存在，其中固体分散体的载体材料包括但不仅限于泊洛沙姆、聚维酮、共聚维酮、聚乙二醇、丙烯酸树脂等中的一种或几种，优选共聚维酮。本公开提供了一种药物组合物，所述组分中替格瑞洛或其可药用盐与载体的质量比为10:1-1:10，优选5:1-1:5，最优选3:1-1:3。本公开的替格瑞洛或其可药用盐的固体分散体可采用常规工艺制备，例如溶剂法、熔融法、固相沉积蒸发法、喷雾干燥法、球磨机研磨等。本公开优选采用喷雾干燥法制备固体分散体，即将药物、载体溶解至适宜溶剂中，而后经喷雾干燥制得固体分散体。其中所述的溶剂选自无水乙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷等，本公开进一步优选溶剂为无水乙醇。由于替格瑞洛几乎不溶于水，因此根据常规工艺制备无法取得理想的效果，药物往往溶出过慢或不完全。在本公开一个实施方案中，所述的速释组分中，替格瑞洛的粒径范围为D(90)小于50微米，进一步优先D(90)小于30微米。本公开提供的替格瑞洛或其可药用盐的缓释组合物还含有其他赋形剂，具体包括稀释剂、助流剂、润滑剂等，所述的稀释剂选自淀粉、预胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素(MCC)、甘露醇、无水磷酸氢钙、二水合磷酸氢钙中的一种或几种，优选微晶纤维素。本公开提供的缓释组合物中稀释剂的含量为缓释片重总重的10％-80％，优选15％-60％，最优选20％-35％。本公开提供的替格瑞洛或其可药用盐的缓释组合物中所述的助流剂选自滑石粉、硬脂酸、二氧化硅(SiO2)的一种或几种，优选二氧化硅；所述的润滑剂选自硬脂酸镁(MS)、硬脂酸富马酸钠、氢化植物油中的一种或几种，优选硬脂酸镁。本公开提供的替格瑞洛或其可药用盐的缓释组合物中助流剂及润滑剂的含量各自独立为缓释片重总重的0.01-10％，优选0.5％-5％，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种替格瑞洛或其可药用盐的缓释组合物，所述组合物包含基质形成剂及凝胶形成剂。/n

【技术特征摘要】
20180906 CN 20181104220121.一种替格瑞洛或其可药用盐的缓释组合物，所述组合物包含基质形成剂及凝胶形成剂。


2.根据权利要求1所述的缓释组合物，所述组合物的单位剂型的尺寸选自8-22mm，优选尺寸为10-20mm；吸水溶胀后尺寸为9-28mm，优选尺寸为10-24mm。


3.根据权利要求1所述的缓释组合物，所述的基质形成剂选自聚氧乙烯、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、明胶、透明质酸、氢化蓖麻油的一种或几种，优选聚氧乙烯；所述基质形成剂的含量为组合物总重量的10％-45％，优选15％-40％，最优选20％-35％。


4.根据权利要求1所述的缓释组合物，所述的凝胶形成剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚甲基丙烯酸树脂、丙烯酸树脂、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸海藻酸盐、壳聚糖、瓜尔胶、硬脂酸、十八醇、单硬脂酸甘油酯中的一种或几种，优选羟丙基甲基纤维素；所述的凝胶形成剂的含量为组合物总重量的10％-45％，优选15％-40％，最优选20％-35％。


5.根据权利要求1-4任一项所述的缓释组合物，所述替格瑞洛或其可药用盐为固体分散体，其中固体分散体的载体材料选自泊洛沙姆、聚维酮、共聚维酮、聚乙二醇、丙烯酸树脂等中的一种或几种，优选共聚维酮；所述替格瑞洛或其可药用盐与载体的质量比为10:1-1:10，优选5:1-1:5，最优选3:1-1:3。


6.根据权利要求5所述的缓释组合物，任选含有稀释剂、助流剂、润滑剂中的一种或几种，所述稀释剂的含量为缓释组合物总重的8％-60％，优选8％-40％，最优选10％-30...

【专利技术属性】
技术研发人员：张强，陈昊，徐佳佳，卢韵，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32