替格瑞洛的抗体及其使用方法技术

本披露总体上提供结合替格瑞洛和替格瑞洛的代谢物的抗体和抗体的抗原结合片段。本披露还提供了包含这些抗体的组合物、编码这些抗体的核酸分子、包括给予这些抗体的治疗患者的方法、以及制备和使用这些抗体的方法。

Antibodies to the house and their methods of use

The present disclosure provides, in general, antigen binding fragments of antibodies and antibodies that combine the metabolites of the s.. The present disclosure also provides compositions comprising these antibodies, nucleic acid molecules encoding these antibodies, methods for treating patients administering these antibodies, and methods of making and using these antibodies.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】替格瑞洛的抗体及其使用方法对电子提交序列表的引用本申请通过引用结合以文本文件与本申请一起提交的计算机可读形式的序列表，所述序列表名称为“Ticagrelor_SeqList_ST25.TXT”，创建于2014年10月1日，并且大小为33,900字节。背景替格瑞洛(Ticagrelor，倍林达TM(BRILINTATM或BRILIQUETM))是一种口服活性的环戊基三唑嘧啶，一种选择性和可逆结合的二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂。在急性冠状动脉综合征(ACS)患者中，90mg每日两次的替格瑞洛结合低剂量阿司匹林被批准用于减少主要心血管(CV)事件。替格瑞洛通过介导抗血小板作用(P2Y12)和增强的腺苷反应(ENT-1)的双重途径起作用(卡塔内奥M(CattaneoM)等人，2014，美国心脏病学会杂志(JAmCollCardiol.)63(23):2503-9)。虽然适应症尚未批准，正在进行的和计划的研究正在评估替格瑞洛用于减少陈旧性心肌梗死、已确定的外周动脉疾病、和急性脑卒中患者，以及糖尿病和确定的冠状动脉粥样硬化的患者的主要心血管事件。替格瑞洛具有两种主要代谢物：替格瑞洛活性代谢物(TAM)和替格瑞洛无活性代谢物(TIM)(滕等人，2010，药物代谢与处置(DrugMetab.andDispos.)38:1514-1521)。TAM，也称为AR-C124910XX，是替格瑞洛的主要循环代谢物，并且在P2Y12拮抗剂活性中同样有效。TAM通常在服用倍林达(BRILINTA/BRILIQUE)的患者中以母体替格瑞洛浓度的约30％-40％存在。替格瑞洛和TAM的循环半衰期分别为8和12小时。TIM，也称为AR-C133913XX，对P2Y12无活性，构成母体替格瑞洛的不足10％，在8小时后检测不到，并且是通过尿排泄的主要代谢物。不考虑处理策略(药学或侵入处理)，与广泛的ACS患者群体(不稳定性心绞痛(UA)、非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)、ST段抬高心肌梗死(STEMI))中的氯吡格雷相比，血小板抑制和患者结果(PLATO)试验证实替格瑞洛的更大功效，不增加总的大出血。(瓦伦汀(Wallentin)等人2009，新英格兰医学期刊，361(11):1045-1057)。然而，与所有抗血小板剂一样，在使用替格瑞洛的患者中存在出血的可能性。如果双重抗血小板治疗(DAPT)患者出现严重出血，则存在有限的治疗选择。如果在DAPT患者中发生出血事件，可以使用血小板输注或凝血因子给予以试图增强止血。然而，目前没有临床数据可用于评价服用替格瑞洛的受试者的大出血事件之后或期间血小板输注或使用重组因子VIIa的止血有益性(达伦M(DalénM)等人，2013，心胸与血管麻醉杂志(JCardiothoracVascAnesth.)27(5):e55-7)。因此，解毒剂(例如替格瑞洛特异性中和抗体)的可用性将允许期望的抗血栓形成效应与出血控制之间的平衡的更好的临床管理。因为替格瑞洛是唯一的市售的可逆结合血小板抑制剂，所以抗体可以提供血小板抑制的逆转而不需要新鲜的血小板输注，从而避免与血小板输注相关的危险。克服与替格瑞洛和TAM相关的ADP诱导的血小板聚集的抑制的试剂的可用性将满足重要的未满足的临床需要，例如在经历大出血或需要紧急手术的患者中。披露概述在一个方面，本披露涉及一种抗体，该抗体特异性结合具有化学式(Ia)的环戊基三唑嘧啶化合物：其中R1选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫基；R2选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、和取代的C3-C6环烷基；且R3选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、和C1-C6烷醇。在一些实施例中，该抗体结合至如化学式(IIa)由括号标记的化合物的部分内的表位其中R1、R2、和R3是如上定义的。在其他的实施例中，该抗体结合至如化学式(IIIa)由括号标记的化合物的部分内的表位其中R2和R3是如上所定义的，R’1选自下组，该组由以下各项组成：C1-C4烷基。在其他的实施例中，该抗体结合至选自下组的化合物，该组由以下各项组成：替格瑞洛；替格瑞洛活性代谢物(TAM)；以及替格瑞洛无活性代谢物(TIM)。在上述方面和实施例的其他实施例中，该抗体或其片段包含重链可变区(VH)序列，所述序列选自下组，该组由以下各项组成：SEQIDNO:2、SEQIDNO:12、SEQIDNO:22、SEQIDNO:32、SEQIDNO:42、SEQIDNO:52、SEQIDNO:62和SEQIDNO:72；和轻链可变区(VL)序列，所述序列选自下组，该组由以下各项组成：SEQIDNO:7、SEQIDNO:17、SEQIDNO:27、SEQIDNO:37、SEQIDNO:47、SEQIDNO:57、SEQIDNO:67和SEQIDNO:77。在一些实施例中，该抗体包含VH和VL序列的组合，该组合选自下组，该组由以下各项组成：SEQIDNO:2和SEQIDNO:7；SEQIDNO:12和SEQIDNO:17；SEQIDNO:22和SEQIDNO:27；SEQIDNO:32和SEQIDNO:37；SEQIDNO:42和SEQIDNO:47；SEQIDNO:52和SEQIDNO:57；SEQIDNO:62和SEQIDNO:67；以及SEQIDNO:72和SEQIDNO:77。在其他实施例中，该抗体包含VH和VL的组合，该组合选自下组，该组由以下各项组成：SEQIDNO:52和SEQIDNO:57；SEQIDNO:62和SEQIDNO:67；以及SEQIDNO:72和SEQIDNO:77。在上述方面和实施例的其他的实施例中，该抗体或其片段包含重链可变区和轻链可变区的框架区(FR)和互补决定区(CDR)1、2和3，其中该重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3序列包含SEQIDNO:3(CDR1)、SEQIDNO:4(CDR2)和SEQIDNO:5(CDR3)；SEQIDNO:13(CDR1)、SEQIDNO:14(CDR2)和SEQIDNO:15(CDR3)；SEQIDNO:23(CDR1)、SEQIDNO:24(CDR2)和SEQIDNO:25(CDR3)；SEQIDNO:33(CDR1)、SEQIDNO:34(CDR2)和SEQIDNO:35(CDR3)；SEQIDNO:43(CDR1)、SEQIDNO:44(CDR2)和SEQIDNO:45(CDR3)；SEQIDNO:53(CDR1)、SEQIDNO:54(CDR2)和SEQIDNO:55(CDR3)；SEQIDNO:63(CDR1)、SEQIDNO:64(CDR2)和SEQIDNO:65(CDR3)；或SEQIDNO:73(CDR1)、SEQIDNO:74(CDR2)和SEQIDNO:75(CDR3)；并且其中该轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3序列包含SEQIDNO:8(CDR1)、SEQIDNO:9(CDR2)和SEQIDNO:10(CDR3)；SEQIDNO:18(CDR1)、SEQIDNO:19(CDR2)和SEQIDNO:20(CDR3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种特异性结合具有化学式(Ia)的环戊基三唑嘧啶化合物的抗体：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.01 US 62/058458;2015.02.11 US 62/1149311.一种特异性结合具有化学式(Ia)的环戊基三唑嘧啶化合物的抗体：其中R1选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫基；R2选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、和取代的C3-C6环烷基；且R3选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷醇。2.根据权利要求1所述的抗体，其中该抗体在如化学式(IIa)由括号标记的化合物的部分内的表位处结合具有化学式(Ia)的环戊基三唑嘧啶化合物3.根据权利要求1所述的抗体，其中该抗体在如化学式(IIIa)由括号标记的化合物的部分内的表位处结合具有化学式(Ia)的环戊基三唑嘧啶化合物其中R’1选自下组，该组由以下各项组成：C1-C4烷基。4.一种特异性结合具有化学式(Ib)的环戊基三唑嘧啶化合物的抗体：5.根据权利要求4所述的抗体，其中R1是C1-C6烷硫基。6.根据权利要求4所述的抗体，其中该具有化学式(Ib)的化合物是替格瑞洛((1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇)或其代谢物或衍生物。7.根据权利要求4所述的抗体，其中该具有化学式(Ib)的化合物选自下组，该组由以下各项组成：替格瑞洛；替格瑞洛活性代谢物(TAM)；以及替格瑞洛无活性代谢物(TIM)。8.根据权利要求1-7中任一项所述的抗体，其中该抗体选自多克隆抗体、单克隆抗体、人源化抗体、人抗体、单链Fv(scFv)、单结构域抗体、Fab、F(ab')2、单链双抗体、抗体模拟物和抗体可变结构域。9.根据权利要求8所述的抗体，其中该抗体包含scFv。10.根据权利要求8所述的抗体，其中该抗体包含Fab。11.根据权利要求1-10中任一项所述的抗体，其中该抗体以约200nM或更低的IC50结合替格瑞洛或其代谢物或衍生物。12.根据权利要求1-10中任一项所述的抗体，其中该抗体以约100nM至约1nM范围的IC50结合替格瑞洛或其代谢物或衍生物。13.根据权利要求1-10中任一项所述的抗体，其中该抗体以约10nM至约1nM范围的IC50结合替格瑞洛或替格瑞洛的活性代谢物。14.根据权利要求1-10中任一项所述的抗体，其中该抗体以约50nM或更低的KD结合替格瑞洛或其代谢物或衍生物。15.根据权利要求1-10中任一项所述的抗体，其中该抗体以约250pM至约1pM范围的KD结合替格瑞洛或其代谢物或衍生物。16.根据权利要求1-10中任一项所述的抗体，其中该抗体以约100pM至约1pM范围的KD结合替格瑞洛或替格瑞洛的活性代谢物。17.根据权利要求1-10中任一项所述的抗体，其中该抗体显示对于选自下组的化合物的不超过约50μM的IC50，该组由以下各项组成：非诺贝特、尼伐地平、西洛他唑、布拉地新、瑞加诺生、环噻嗪、氟氯氰菊酯、洛伐他汀、利奈唑胺、辛伐他汀、坎格雷洛、泮托拉唑、腺苷、二磷酸腺苷、三磷酸腺苷、2-MeS二磷酸腺苷和2-MeS三磷酸腺苷。18.根据权利要求1-10中任一项所述的抗体，其中该抗体的体内半衰期为约12小时。19.根据权利要求1-10中任一项所述的抗体，其中该抗体中和替格瑞洛或替格瑞洛的活性代谢物的抗血小板作用。20.根据权利要求1-10中任一项所述的抗体，其中该抗体在给予约30分钟内中和替格瑞洛或替格瑞洛的活性代谢物的抗血小板作用。21.根据权利要求1-10中任一项所述的抗体，其中该抗体在替格瑞洛或替格瑞洛的活性代谢物的存在下恢复ADP诱导的血小板聚集。22.一种特异性结合具有化学式(Ia)的环戊基三唑嘧啶化合物的抗体或其片段：其中R1选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫基；R2选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、和取代的C3-C6环烷基；并且R3选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷醇；该抗体或其片段包含选自下组的重链可变区(VH)序列，该组由以下各项组成：SEQIDNO:2、SEQIDNO:12、SEQIDNO:22、SEQIDNO:32、SEQIDNO:42、SEQIDNO:52、SEQIDNO:62和SEQIDNO:72；以及选自下组的轻链可变区(VL)序列，该组由以下各项组成：SEQIDNO:7、SEQIDNO:17、SEQIDNO:27、SEQIDNO:37、SEQIDNO:47、SEQIDNO:57、SEQIDNO:67和SEQIDNO:77。23.根据权利要求22所述的抗体，其中该抗体包含VH和VL序列的组合，该组合选自下组，该组由以下各项组成：SEQIDNO:2和SEQIDNO:7；SEQIDNO:12和SEQIDNO:17；SEQIDNO:22和SEQIDNO:27；SEQIDNO:32和SEQIDNO:37；SEQIDNO:42和SEQIDNO:47；SEQIDNO:52和SEQIDNO:57；SEQIDNO:62和SEQIDNO:67；以及SEQIDNO:72和SEQIDNO:77。24.根据权利要求23所述的抗体，其中该抗体包含VH和VL的组合，所述VH和VL选自下组，该组由以下各项组成：SEQIDNO:52和SEQIDNO:57；SEQIDNO:62和SEQIDNO:67；以及SEQIDNO:72和SEQIDNO:77。25.一种特异性结合具有化学式(Ia)的环戊基三唑嘧啶化合物的抗体或其片段：其中R1选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫基；R2选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、和取代的C3-C6环烷基；且R3选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷醇；该抗体或其片段包含重链可变区和轻链可变区的框架区(FR)和互补决定区(CDR)1、2和3，其中该重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3序列包含，SEQIDNO:3(CDR1)、SEQIDNO:4(CDR2)和SEQIDNO:5(CDR3)；SEQIDNO:13(CDR1)、SEQIDNO:14(CDR2)和SEQIDNO:15(CDR3)；SEQIDNO:23(CDR1)、SEQIDNO:24(CDR2)和SEQIDNO:25(CDR3)；SEQIDNO:33(CDR1)、SEQIDNO:34(CDR2)和SEQIDNO:35(CDR3)；SEQIDNO:43(CDR1)、SEQIDNO:44(CDR2)和SEQIDNO:45(CDR3)；SEQIDNO:53(CDR1)、SEQIDNO:54(CDR2)和SEQIDNO:55(CDR3)；...

【专利技术属性】
技术研发人员：A布查南，S尼兰德，M彭尼，P牛顿，F凯斯，T英哈德特，
申请(专利权)人：免疫医疗有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB