低剂量的溴莫尼定组合及其用途制造技术

本发明专利技术涉及组合物，其包含低剂量溴莫尼定以及第二种青光眼药物、抗组胺药和非甾体抗炎药中的任一者。本发明专利技术进一步涉及通过施用本发明专利技术的组合物来治疗青光眼或过敏或者减轻炎症的方法。

Low dose combination of bromonidine and its application

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】低剂量的溴莫尼定组合及其用途
本专利技术涉及组合物，其包含低剂量溴莫尼定以及第二种青光眼药物、抗组胺药和非甾体抗炎药中的任一者。本专利技术进一步涉及通过施用本专利技术的组合物治疗青光眼或过敏或减轻炎症的方法。
技术介绍
青光眼是一种多因素疾病，其涵盖范围从眼内压升高(“IOP”)到视神经的血管灌注减少的一系列疾病。尽管有许多因素被认为是青光眼的病因，但目前现有的青光眼治疗方法在降低IOP方面效果有限，和/或伴有许多副作用，例如疲劳、镇静、眼睑过敏、局部过敏和/或发红。超过10％的青光眼患者遭受充血的特征(stigma)(即眼睛发红)。由于这些副作用，青光眼治疗的另一个主要问题是患者按处方服用药物的依从性。超过40％的青光眼患者需要两种或更多种药物来令人满意地控制其眼内压。其中，前列腺素/类前列腺素(包括(拉坦前列素；Xalatan是PfizerHealthAB的注册商标)、(曲伏前列素；Travatan是NovartisAG的注册商标)和(比马前列素；Lumigan是Allergan,Inc.的注册商标))之所以成为领先药物，是因为它们显著降低IOP、特别是在高眼压眼(21mmHg或更高)中，IOP通常降低30％以上，并且葡萄膜巩膜流出的持续时间延长。为了发挥最大作用，这两种药物应具有不同的作用机理。溴莫尼定是一种已知的α-2(α-2)肾上腺素能受体激动剂，目前可以商品名(Alphagan是Allergan,Inc.的注册商标)购得，其形式为0.1％、1.5％和0.2％的酒石酸溴莫尼定。溴莫尼定通常会在眼部高压眼中使IOP峰值降低约20-25％，在血压正常眼中(低于21mmHg)降低6-18％。其最大作用是在滴注后2小时内，其作用持续时间通常少于12小时，并且其中等效力通常需要每天服用2-3次。它是领先的次级药物之一，具有水抑制作用的机制，可补充前列腺素/前列腺素类葡萄膜巩膜流出的增强，从而具有显著的附加益处，但与其他二线青光眼药物(例如，β-受体阻滞剂和碳酸酐酶抑制剂)大体相当。当与β受体阻滞剂或碳酸酐酶抑制剂(特别是与前列腺素)组合使用时，发现0.2％溴莫尼定可使IOP降低1-2mmHg。然而，0.15-0.2％溴莫尼定可能在10-25％的使用者中引起实质性的局部副作用，例如结膜充血(即发红)、睑缘炎、过敏、结膜水肿、结膜滤泡、异物感、灼热或模糊。这些副作用仅由最新的溴莫尼定制剂适度改善，导致浓度降低，在更碱性的下眼内吸收增加。通常，α-2激动剂(包括溴莫尼定，其前身可乐定和更具选择性的右美托咪定)，如果被吸收进入循环系统，会产生实质性的全身作用，并且众所周知，这种作用会增加疲劳、降低血压(即低血压)并降低心率(即心动过缓)。溴莫尼定由于其相对的α2/α1特异性(约900：1的比例)仍在眼内引入α1激动剂活性，长期任何诱导的局部缺血均可潜在地加速视神经丧失。因此，在本领域中需要组合青光眼治疗，其在减少副作用的同时至少保持加和作用。过敏性疾病是世界范围内的主要健康问题。此外，在大多数国家，过敏性疾病的患病率正在增加。过敏的两种主要形式包括过敏性鼻炎和眼部过敏。当免疫系统对过敏原的存在做出反应并产生组胺时，就会发生过敏反应。然后，组胺会引起过敏的主要症状，包括“流鼻涕”或“痒痒”的鼻子、打喷嚏、“水汪汪的”眼睛、喉咙发痒等。在过敏性鼻炎中，过敏反应发生在鼻子中。响应于反应而释放的组胺引起局部血管扩张，导致毛细血管压力增加以及毛细血管渗透性增加。这两种作用都会导致液体迅速渗漏到鼻子组织中，并且鼻腔内膜变得肿胀和分泌。响应组胺的释放，眼部过敏或过敏性结膜炎常伴有过敏性鼻炎。眼睛的过敏体征和症状包括瘙痒、发红、肿胀、流泪、灼热和刺痛。经常用滴眼剂治疗眼部过敏，包括(0.02675％盐酸萘甲唑啉和0.315％马来酸非那敏；OpconA是Bausch&LombIncorporated的注册商标)、(0.025％盐酸萘甲唑啉和0.3％马来酸苯那敏；Naphcon-A是AlconResearchLtd的注册商标)和(0.05％萘甲唑啉盐酸盐和0.5％磷酸安他唑啉；Vasocon是NovartisAG的注册商标)和AlbalonTM(0.05％萘甲唑啉盐酸盐，Albalon可从AllerganPharmaceuticals获得)。然而，处方或施用的用于治疗眼过敏和/或过敏性鼻炎的许多抗组胺药可治疗组胺引起的瘙痒和不适，但不能完全缓解伴随的症状，包括特别是继发于血管渗漏和充血(眼睛充血)引起的肿胀，既保持不适感又不健康。因此，在本领域中进一步需要组合过敏治疗，其导致更大程度地减轻包括眼红的伴随症状。
技术实现思路
在一个实施方案中，本专利技术涉及一种用于治疗青光眼的眼科组合物，其包含浓度为约0.01％至约0.050％w/v的溴莫尼定和第二种青光眼药物。在另一个实施方案中，本专利技术涉及一种治疗青光眼的方法，其包括向有此需要的受试者施用包含约0.01％至约0.050％w/v的浓度的溴莫尼定和第二种青光眼药物的组合物。在另一实施方案中，本专利技术涉及一种治疗青光眼的方法，其中该方法进一步提供减少眼睛发红。在另一实施方案中，本专利技术涉及一种治疗青光眼的方法，其中该方法进一步提供眼睛美白。在另一实施方案中，本专利技术涉及一种治疗青光眼的方法，其中该方法进一步提供减少结膜肿胀、减少充血和眼睛美白。在一个实施方案中，本专利技术涉及一种用于治疗过敏的眼科组合物，其包含浓度为约0.01％至约0.050％w/v的溴莫尼定和组胺拮抗剂。在另一个实施方案中，本专利技术涉及一种治疗过敏的方法，其包括向有此需要的受试者施用包含约0.005％至约0.050％w/v的浓度的溴莫尼定和组胺拮抗剂的组合物。在另一个实施方案中，本专利技术涉及一种治疗过敏的方法，其中该方法进一步提供眼睛美白和或减轻的炎症。在另一个实施方案中，本专利技术涉及用于一种减轻炎症的眼科组合物，其包含约0.005％至约0.050％w/v的溴莫尼定和有效量的非甾体抗炎药(“NSAID”)。在另一个实施方案中，本专利技术涉及一种减轻炎症的方法，其包括向有此需要的受试者施用包含约0.005％至约0.050％w/v的浓度的溴莫尼定和NSAID的组合物。附图说明图1-施用0.005％拉坦前列素(0小时，白条)后IOP降低的先例，相对于施用0.03％溴莫尼定和0.005％拉坦前列素后(4、6和8小时，黑条)的IOP降低。具体实施方式本专利技术的发现是，与α1血管收缩剂相比，低剂量溴莫尼定可以选择性地减少毛细血管后静脉渗漏。不希望受特定理论的束缚，据信α1激动剂比低剂量溴莫尼定更大程度地收缩较大的血管，例如小动脉。较大血管的收缩会导致局部缺血，反复使用会引起炎症和反弹性充血。毛细血管后小静脉的渗漏与血管内皮VE钙粘蛋白的短暂损失有关，导致间隙连接并沿毛细血管后小静脉壁渗漏。然而，令人惊讶地发现，通过低剂量溴莫尼定收缩小血管，特别是所述没有缺血的毛细血管后小静脉，可以减少这本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗青光眼的眼科组合物，其包括约0.01％至约0.050％w/v的溴莫尼定和有效量的第二种青光眼药物，其中w/v表示以所述组合物的总体积计的重量。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170608 US 62/516,931;20180124 US 62/621,0821.一种用于治疗青光眼的眼科组合物，其包括约0.01％至约0.050％w/v的溴莫尼定和有效量的第二种青光眼药物，其中w/v表示以所述组合物的总体积计的重量。


2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述溴莫尼定的浓度为约0.035％至约0.050％w/v。


3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述第二种青光眼药物选自由前列腺素、β受体阻滞剂、rho激酶抑制剂和碳酸酐酶抑制剂组成的组。


4.根据权利要求1所述的组合物，其中青光眼药物选自由拉坦前列素、比马前列素、曲伐前列素、他氟前列素、耐他舒地尔、卡替洛尔、蒂莫替尼、替莫洛尔、贝他洛尔、左布诺洛尔、美替洛尔、布林佐胺、多佐胺、乙酰唑胺、醋甲唑胺及其药学上可接受的盐组成的组。


5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述第二种青光眼药物的浓度为约0.001％至约1.0％w/v。


6.根据权利要求3所述的组合物，其中所述第二种青光眼药物是浓度为约0.001％至约1.0％w/v的前列腺素或浓度为约0.01％至约1.0％w/v的rho激酶抑制剂或浓度为约0.1％至约1.0％w/v的β-受体阻滞剂或浓度为约0.5％至约5％w/v的碳酸酐酶抑制剂。


7.根据权利要求3所述的组合物，其中所述第二种青光眼药物是浓度为约0.0015％至约0.03％w/v的前列腺素、浓度为约0.01％至约0.05％w/v的rho激酶抑制剂、浓度为约0.25％至约0.5％w/v的β-受体阻滞剂或浓度为约1％至约2％w/v的碳酸酐酶抑制剂。


8.根据权利要求1所述的组合物，其中溴莫尼定的浓度为约0.050％w/v，并且所述第二种青光眼药物是浓度为约0.005％w/v的拉坦前列素。


9.根据权利要求1所述的组合物，其中溴莫尼定的浓度为约0.050％w/v，并且所述第二种青光眼药物是浓度为约0.05％w/v的比马前列素。


10.根据权利要求1所述的组合物，其中溴莫尼定的浓度为约0.050％w/v，并且所述第二种青光眼药物是浓度为约0.5％w/v的替莫洛尔。


11.根据权利要求1所述的组合物，其中溴莫尼定的浓度为约0.04％w/v，并且所述第二种青光眼药物是浓度为约2％w/v的多佐胺。


12.根据权利要求1所述的组合物，其还包含非离子表面活性剂、增粘剂、缓冲剂和任选的山梨酸酯。


13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述非离子表面活性剂是浓度为约1％至约5％w/v的聚山梨酯。


14.一种治疗青光眼的方法，其包括将根据权利要求1所述的组合物施用于有此需要的受试者。


15.根据权利要求14所述的方法，其中所述方法还提供发红减轻。


16.根据权利要求14所述的方法，其中所述方法还提供眼睛美白。


17.根据权利要求14所述的方法，其中所述方法还提供结膜肿胀减轻、充血减轻、眼睛美白或其组合。


18.一种用于治疗过敏的眼科组合物，其包括约0.005％至约0.050％的溴莫尼定和有效量的组胺拮抗剂，其中w/v表示以所述组合物的总体积计的重量。


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【专利技术属性】
技术研发人员：杰拉尔德·霍恩，
申请(专利权)人：眼科治疗有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US