用于治疗眼部疾病的药物和组合物制造技术

本发明专利技术提供了治疗活性化合物的新前药，包括低聚物前药，以及用于治疗医学疾病例如青光眼、与眼内压升高(IOP)有关的疾病或异常、需要神经保护的疾病、年龄相关的黄斑变性或糖尿病性视网膜病变的组合物。

Drugs and compositions for the treatment of eye diseases

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗眼部疾病的药物和组合物
本申请要求2017年3月23日提交的临时美国申请号62/475,802和2017年12月14日提交的美国申请号62/598,933的权益。出于所有目的，通过引用将这些申请的全部内容合并于本文。
技术介绍
眼睛是具有独特解剖学和生理学的复杂器官。眼睛的结构可分为前部和后部两部分。角膜、结膜、房水、虹膜、睫状体和晶状体位于前部。后部包括巩膜、脉络膜、视网膜色素上皮、神经视网膜、视神经和玻璃体液。影响前段的最重要疾病包括青光眼、过敏性结膜炎、前葡萄膜炎和白内障。影响眼睛后段的最普遍的疾病是干性和湿性年龄相关的黄斑变性(AMD)和糖尿病性视网膜病变。药物递送到眼睛的典型途径是局部、全身、结膜下、玻璃体内、泪小点、椎管内、经巩膜、前或后腱膜下、脉络膜上、脉络膜、脉络膜下和视网膜下。为了解决眼部递送的问题，已经设计了多种类型的递送系统，包括常规的(溶液、混悬剂、乳剂、软膏剂、插入剂和凝胶剂)；囊的(脂质体、外泌体、囊泡、盘状体(discomes)和药质体)；先进材料(巩膜栓塞、基因传递、siRNA和干细胞)；以及控释系统(植入物、水凝胶、树状聚合物、离子电渗疗法、胶原蛋白屏蔽、聚合物溶液、治疗性隐形眼镜、环糊精载体、微针和微乳状液以及颗粒(微粒和纳米粒子)。局部滴剂是治疗前眼疾病的最广泛使用的非侵入性药物施用途径。然而，有效的局部递送存在许多障碍，包括泪液周转(tearturnover)、鼻泪引流、反射性眨眼和粘膜障碍。认为不到5％的局部施用剂量到达较深的眼组织。每天可能需要患者滴入局部滴剂多达四次。实际上，某些患者，包括角膜移植受者，需要在角膜组织中连续维持治疗剂量的药物，并且一些患者需要忍受通常涉及多达每小时应用的漫长和繁重的给药方案。每次重复给药不仅需要患者花费更多的时间，而且还会增加恼怒和不依从的机会。药物递送至眼睛的后部区域通常需要与局部滴剂不同的给药方式，并且通常通过玻璃体内注射、眼周注射或全身给药来实现。考虑到眼睛与整个身体的体积比和因此不必要的全身毒性，全身施用不是优选的。因此，玻璃体内注射目前是用于后部疾病的最常见药物施用形式。然而，玻璃体内注射也存在风险，这是由于向该敏感区域施用异物引起的眼睛炎症的常见副作用、眼内炎、出血、视网膜脱离和患者顺应性差。经眼周施用的经巩膜递送是玻璃体内注射的替代方法，但是，诸如巩膜、脉络膜、视网膜色素上皮、淋巴流和一般血流之类的眼屏障损害了功效。为了治疗眼部疾病，特别是后房疾病，必须以一定量和持续时间来递送药物以达到功效。在实践中很难实现这个看似简单的目标。用于眼部疾病的常见药物类别的实例包括：前列素，碳酸酐酶抑制剂，受体酪氨酸激酶抑制剂(RTKI)，Rho激酶(ROCK)抑制剂，β-受体阻滞剂，α-肾上腺素能激动剂，副交感神经药，肾上腺素和高渗药。尽管许多前列素羧酸可有效治疗眼疾病，例如降低眼内压(IOP)，但其亲水性可导致在实现有效治疗之前从眼表迅速清除。结果，前列素以选定的酯形式给药，以允许进入眼睛和“延长的”停留。当在眼睛中时，天然酯酶切割前列素酯以释放活性物质。尽管进行了这种创新，但是目前滴剂施用的前列腺素，例如拉坦前列素、比马前列素和曲伏前列素仍需要每天或每天数次的给药方案，并且可能对某些患者的眼睛造成刺激或充血。此外，将近一半接受前列素治疗青光眼的患者需要第二种药物来控制IOP(2003年1月至6月，从Verispan，L.C.获得的医师药物和诊断审核(PDDA))碳酸酐酶抑制剂(CAI)可以作为替代使用，有时与前列素联用以治疗眼疾病。不幸的是，可能会出现依从性问题，因为这些药物还需要每天给药或每天给药多达4次，并且在某些患者中还可能引起眼睛刺激或充血。治疗眼部疾病的另一种潜在途径涉及直接保护神经元。有关受体酪氨酸激酶抑制剂(RTKI)和双亮氨酸拉链激酶抑制剂(DLKI)的初步数据表明，诸如舒尼替尼和克唑替尼的分子不治疗增加的眼压，而可以预防与其相关的神经损伤。不幸的是，舒尼替尼在临床试验和上市后临床使用中均已观察到肝毒性。描述眼部疾病的治疗和与治疗眼部疾病有关的化合物的合成的参考文献包括以下：Ongini等人，美国专利号8,058,467，名称为“前列腺素衍生物”；QltPlugDeliveryInc，WO2009/035565，名称为“用于植入装置和方法的前列腺素类似物”；AllerganInc，美国专利号5,446,041，名称为“降低眼内压的11-酰基前列腺素”；UpjohnCo.，DE2263393，名称为“9-O-酰化前列腺素F2a”；Shionogi&Co.的专利出版物948,179，名称为“眼内高血压或青光眼的治疗”；Ragactive，EP1329453，名称为“获得4-(正烷基胺)-5,6-二氢-4h-噻吩并-(2,3-b)-硫吡喃-2-磺酰胺-7,7-二氧化物和中间体产物的方法”；以及美国CyanamidCo.，GB844946，名称为“2-(N-取代的)酰基氨基-1,3,4-噻二唑-5-磺酰胺”。其他出版物包括Vallikivi，I.，etal.(2005)."Themodellingandkineticinvestigationofthelipase-catalyzedacetylationofstereoisomericprostaglandins(脂肪酶催化的立体异构前列素的乙酰化的建模和动力学研究)."J.Mol.Catal.B:Enzym.35(1-3):62-69.；Parve，O.，etal.(1999)."Lipase-catalyzedacylationofprostanoids(脂肪酶催化的前列腺素酰化)."Bioorg.Med.Chem.Lett.9(13):1853-1858.；andCarmely，S.，etal.(1980)"Newprostaglandin(PGF)derivativesfromthesoftcoralLobophytondepressum(来自软珊瑚Lobophytondepressum的新的前列腺素(PGF)衍生物)"TetrahedronLett.21(9):875-878。描述DLK抑制剂的专利申请包括：浙江DTRM生物制药公司，专利出版物WO2014146486，名称为“用于治疗癌症的三级环胺ALK激酶抑制剂”；KyowaHakkoKogyoCo.，专利出版物WO2005012257，名称为“吲唑衍生物”；Genetech，专利出版物WO2014177524，名称为“C-连接的杂环烷基取代的嘧啶及其用途”，和专利出版物WO2013174780，名称为“取代的二吡啶胺及其用途”。描述前列腺素衍生物的专利申请包括：Allergan，名称为“F系列的5-反-前列腺素及其作为眼降压剂的用途”的5,767,154，名称为“F系列的5-反式-前列腺素及其作为眼降压剂的用途”的US5767154；Alcon实验室，名称为“使用某些前列腺素类似物治疗青光眼和高眼压症”的EP本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式VII、式VIII、式XIV、式XVI、式XVII、式XXXI、式XXXIII、式XXXV、式XXXVII、式XXXIX、式XLI、式XLIII、式XLV、式XLVII或式XLIX的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170323 US 62/475,802;20171214 US 62/598,9331.式VII、式VIII、式XIV、式XVI、式XVII、式XXXI、式XXXIII、式XXXV、式XXXVII、式XXXIX、式XLI、式XLIII、式XLV、式XLVII或式XLIX的化合物：






或其药学上可接受的组合物、盐或同位素衍生物；
其中：
R1和R2独立地选自-C(O)R4、C(O)A或氢；
R4选自：
(i)–C20-C30烷基R5，–C20-C30烯基R5，-C20-C30炔基R5，-C20-C30烯基炔基R5，–C20-C30烷基，–C20-C30烯基，-C20-C30炔基，和-C20-C30烯基炔基；和
(ii)选自以下的不饱和脂肪酸残基：–(CH2)3(CHCHCH2)6CH3)，–(CH2)4(CHCHCH2)5CH3)，二十二碳四烯酸，和二十四烯酸；
R5选自卤素，羟基，氰基，巯基，氨基，烷氧基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，芳氧基，-S(O)2烷基，-S(O)烷基，-P(O)(O烷基)2，B(OH)2，-Si(CH3)3，-COOH，-COO烷基，和-CONH2；
R31为氢，羟基，氨基，A，烷基，烷氧基，烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，芳氧基或聚乙二醇；
R31a为氢，A，-C(O)烷基，芳基，烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，杂环烷基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，聚乳酸，聚乙醇酸，聚乙二醇，硬脂酰基，或
R104选自-C(O)C17-30烷基，-C(O)C10-30烯基，-C(O)C10-30炔基，-C(O)(C10-30烷基，烷基链上具有至少一个R5取代基)，-C(O)(C10-30烯基，烯基链上具有至少一个R5取代基)，和-C(O)(C10-30炔基，炔基链上具有至少一个R5取代基)；
R105选自：
(i)以及
(ii)-C(O)C10-30烷基，-C(O)C10-30烯基，-C(O)C10-30炔基，-C(O)(C10-30烷基，烷基链上具有至少一个R5取代基)，-C(O)(C10-30烯基，烯基链上具有至少一个R5取代基)，-C(O)(C10-30炔基，炔基链上具有至少一个R5取代基)，-(乳酸)1-20C(O)C1-30烷基，-(乳酸)1-10C(O)C1-30烷基，-(乳酸)4-20C(O)C1-30烷基，-(乳酸)1-20C(O)C1-10烷基，-(乳酸)1-20C(O)C4-10烷基，-(乳酸)1-20C(O)OH，-(乳酸)1-10C(O)OH，-(乳酸)4-20C(O)OH，-(乳酸)1-10C(O)OH，-(乳酸)4-10C(O)OH，-(丙交酯-共-乙交酯)1-10C(O)C1-22烷基，-(丙交酯-共-乙交酯)4-10C(O)C1-22烷基，-(丙交酯-共-乙交酯)1-10C(O)C1-12烷基，-(丙交酯-共-乙交酯)1-10C(O)C4-22烷基，-(乙醇酸)1-10C(O)C1-10烷基，-(乙醇酸)4-10C(O)C1-10烷基，-(乳酸)4-10C(O)C1-10烷基，-(乳酸)1-10C(O)C1-10烷基，-(乳酸)1-10C(O)C4-10烷基，-(乳酸)1-10C(O)C4-10烷基，和-(乳酸)1-10C(O)C4-10烷基；
R106选自：酰基，芳基，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基和杂芳基烷基；
R107选自：氢，-C(O)A，芳基，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基和杂芳基烷基；
R118选自：
(i)–C(O)C5-C30烷基R5，-C(O)C2-C30烯基R5、-C(O)C2-C30炔基R5，-C(O)C4-C30烯基炔基R5，–C(O)C5-C30烷基，-C(O)C2-C30烯基，-C(O)C2-C30炔基，和-C(O)C4-C30烯基炔基；
(ii)-C(O)(C1-30烷基，烷基链上具有至少一个R5取代基)，C(O)(C1-30烯基，烯基链上具有至少一个R5取代基)，-C(O)(C1-30炔基，炔基链上具有至少一个R5取代基)，-(乳酸)1-20C(O)C1-30烷基，-(乳酸)1-10C(O)C1-30烷基，-(乳酸)4-20C(O)C1-30烷基，-(乳酸)1-20C(O)C1-10烷基，-(乳酸)1-20C(O)C4-10烷基，-(乳酸)1-20C(O)OH，-(乳酸)1-10C(O)OH，-(乳酸)4-20C(O)OH，-(乳酸)1-10C(O)OH，-(乳酸)4-10C(O)OH，-(丙交酯-共-乙交酯)1-10C(O)C1-30烷基，-(丙交酯-共-乙交酯)4-10C(O)C1-30烷基，-(丙交酯-共-乙交酯)1-10C(O)C1-12烷基，-(丙交酯-共-乙交酯)1-10C(O)C4-22烷基，-(乙醇酸)1-10C(O)C1-10烷基，-(乙醇酸)4-10C(O)C1-10烷基，-(乳酸)4-10C(O)C1-10烷基，-(乳酸)1-10C(O)C1-10烷基，-(乳酸)1-10C(O)C4-10烷基，-(乳酸)1-10C(O)C4-10烷基，和-(乳酸)1-10C(O)C4-10烷基；
(iii)选自以下的不饱和脂肪酸残基的羰基片段：-(CH2)8(CH)2CH2(CH)2(CH2)4CH3)，-(CH2)3(CHCHCH2)6CH3)，-(CH2)4(CHCHCH2)5CH3)，-(CH2)8(CHCHCH2)3CH3)，十八碳四烯酸，y-亚麻酸，花生四烯酸，二十二碳四烯酸，棕榈油酸，十八碳烯酸，二十烯酸，油酸，反油酸，巨头鲸鱼酸，芥酸，二十四烯酸和蜜酒酸；
(iv)聚乙二醇，聚丙二醇，聚环氧丙烷，聚乳酸，聚(乳酸-共-乙醇酸)，聚乙醇酸和聚酯；和
(v)
R123选自：
(i)聚乙二醇，聚丙二醇，聚环氧丙烷，聚乳酸，聚(乳酸-共-乙醇酸)，聚乙醇酸，聚酯，聚酰胺，
(ii)-C(O)C17-30烷基，-C(O)C10-30烯基，-C(O)C10-30炔基，-C(O)(C10-30烷基，烷基链上具有至少一个R5取代基)，-C(O)(C10-30烯基，烯基链上具有至少一个R5取代基)，-C(O)(C10-30炔基，炔基链上具有至少一个R5取代基)，-(乳酸)1-20C(O)C1-30烷基，-(乳酸)1-10C(O)C1-30烷基，-(乳酸)4-20C(O)C1-30烷基，-(乳酸)1-20C(O)C1-10烷基，-(乳酸)1-20C(O)C4-10烷基，-(乳酸)1-20C(O)OH，-(乳酸)1-10C(O)OH、-(乳酸)4-20C(O)OH，-(乳酸)1-10C(O)OH，-(乳酸)4-10C(O)OH，-(丙交酯-共-乙交酯)1-10C(O)C1-22烷基、-(丙交酯-共-乙交酯)4-10C(O)C1-22烷基，-(丙交酯-共-乙交酯)1-10C(O)C1-12烷基，-(丙交酯-共-乙交酯)1-10C(O)C4-22烷基，-(乙醇酸)1-10C(O)C1-10烷基，-(乙醇酸)4-10C(O)C1-10烷基，-(乳酸)4-10C(O)C1-10烷基，-(乳酸)1-10C(O)C1-10烷基，-(乳酸)1-10C(O)C4-10烷基，-(乳酸)1-10C(O)C4-10烷基，和-(乳酸)1-10C(O)C4-10烷基；
R134和R135独立地选自H，烷基，-SO2CH3，-C(O)CH3，和-C(O)NH2；
R141选自氢，-C(O)NR1R2，-C(O)R1，-C(O)OR1，硝基，氨基，-NR134R135，烷基，烷氧基，烷基烷氧基，烷氧基烷氧基，卤代烷氧基，环烷基，杂环烷基，杂芳基，芳基和卤素；
R150和R151每次出现时均独立选自H，C1-C30烷基，-C(O)C1-C30烷基，C1-C30杂烷基，和R156；
其中R150和R151中的至少一个是R156；
R152选自C1-C30烷基，C1-C30环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基和烷基芳基；
或R151和R152可以一起形成环烷基或杂环烷基；
R156选自：
(i)聚乙二醇，聚丙二醇，聚环氧丙烷，聚乳酸，聚(乳酸-共-乙醇酸)，聚乙醇酸，聚酯，聚酰胺；和
(ii)
R160选自H，C1-C30烷基，C1-C30环烷基，杂环烷基和芳基；
R175、R176和R177独立地选自C(O)A，C(O)R4，和R178；
其中R175、R176和R177中的至少一个是R178；
R178选自：
(i)羰基连接的聚乙二醇，羰基连接的聚丙二醇，羰基连接的聚环氧丙烷，聚乳酸，聚(乳酸-共-乙醇酸)，聚乙醇酸，聚酯，聚酰胺，
(ii)-(乳酸)1-20C(O)C1-22烷基，-(乳酸)1-10C(O)C1-22烷基，-(乳酸)4-20C(O)C1-22烷基，-(乳酸)1-20C(O)C1-10烷基，-(乳酸)1-20C(O)C4-10烷基，-(乳酸)1-20C(O)OH，-(乳酸)1-10C(O)OH，-(乳酸)4-20C(O)OH，-(乳酸)1-10C(O)OH，-(乳酸)4-10C(O)OH，-(丙交酯-共-乙交酯)1-10C(O)C1-22烷基，-(丙交酯-共-乙交酯)4-10C(O)C1-22烷基，-(丙交酯-共-乙交酯)1-10C(O)C1-12烷基，-(丙交酯-共-乙交酯)1-10C(O)C4-22烷基，-(乙醇酸)1-10C(O)C1-10烷基，-(乙醇酸)4-10C(O)C1-10烷基，-(乳酸)4-10C(O)C1-10烷基，-(乳酸)1-10C(O)C1-10烷基，-(乳酸)1-10C(O)C4-10烷基，-(乳酸)1-10C(O)C4-10烷基，和-(乳酸)1-10C(O)C4-10烷基，
R180为C1-C6烷基，酰基或氢；
R191选自：




和R195；
R192独立地选自烷基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环，氰基，氨基，羟基和酰基，其中每个R192任选地被R175基团取代；
R193独立地选自烷基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环，氨基，羟基和酰基；
R194选自烷基，环烷基，R175和酰基；和
R195选自芳基，杂芳基，环烷基和杂环，其中每个R195任选地被1、2、3或4个R192基团取代；
A选自H，烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，芳氧基和烷氧基；
Y为CR150或N；
t独立地选自0、1、2、3和4；和
x和y独立选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29和30。


2.式IX、式IX’、式XI、式XV、式XXVI、式XXVII、式XXVIII、式XXIX、式XXX、式XXX’、式XXX”、式XXXII、式XXXIV、式XXXVI、式XXXVIII、式XL、式XLII、式XLIV、式XLVI、或式XLVIII的化合物：






或其药学上可接受的组合物、盐或同位素衍生物；
其中：
L1选自
L2选自
L4选自键，烷基，烯基，炔基，-C(O)-，-C(S)-，-NH-，-N(烷基)-，-O-，和烷基-C(O)-；
L8为-C(O)-烷基-C(O)-；
R1、R2和R3独立地选自-C(O)R4，C(O)A，和氢；
R4选自：
(i)–C20-C30烷基R5，–C20-C30烯基R5，-C20-C30炔基R5，-C20-C30烯基炔基R5，–C20-C30烷基，–C20-C30烯基，-C20-C30炔基，和-C20-C30烯基炔基；和
(ii)选自以下的不饱和脂肪酸残基：–(CH2)3(CHCHCH2)6CH3)，–(CH2)4(CHCHCH2)5CH3)，二十二碳四烯酸和二十四烯酸；
R5选自卤素，羟基，氰基，巯基，氨基，烷氧基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，芳氧基，-S(O)2烷基，-S(O)烷基，-P(O)(O烷基)2，B(OH)2，-Si(CH3)3，-COOH，-COO烷基，和-CONH2；
R7和R8独立地选自-C(O)R4，-C(O)A，氢和R50；
R23、R24和R25独立地选自氢，卤素，羟基，氰基，巯基，硝基，氨基，芳基，烷基，烷氧基，烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，芳氧基，-S(O)2烷基，-S(O)烷基，-P(O)(O烷基)2，B(OH)2，-Si(CH3)3，-COOH，-COO烷基，-CONH2，
R26选自H，C(O)A，-C0-C10烷基R5，-C2-C10烯基R5，–C2-C10炔基R5，-C2-C10烯基，和–C2-C10炔基；
R31为氢，羟基，氨基，A，烷基，烷氧基，烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，芳氧基或聚乙二醇；
R31a为氢，A，-C(O)烷基，芳基，烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，杂环烷基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，聚乳酸，聚乙醇酸，聚乙二醇，硬脂酰基，或
R31b为氢，芳基，烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，杂环烷基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，聚乙二醇，聚乳酸，聚乙醇酸或硬脂酰基；
R32为R35；
R34选自酰基，R36，羰基连接的聚乙二醇，羰基连接的聚丙二醇，羰基连接的聚环氧丙烷，聚乳酸，聚(乳酸-共-乙醇酸)，聚乙醇酸，聚酯，聚酰胺，
R35选自：






R36选自：



R41选自：
(i)聚乙二醇，聚丙二醇，聚环氧丙烷，聚乳酸，聚(乳酸-共-乙醇酸)，聚乙醇酸，聚酯，聚酰胺，和
(ii)–C10-C30烷基R5，-C10-C30烯基R5，-C10-C30炔基R5，-C10-C30烯基炔基R5，–C10-C30烷基，-C10-C30烯基，-C10-C30炔基，和-C10-C30烯基炔基；和
(iii)不饱和脂肪酸残基；和
(iv)烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环，杂环烷基，芳基烷基和杂芳基烷基；
R50选自聚乙二醇、聚丙二醇、聚环氧丙烷、聚乳酸、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚乙醇酸、聚酯和聚酰胺的羰基衍生物；
R53和R54独立地选自-C(O)R4，-C(O)A和氢；
R55选自：
(i)聚乙二醇，聚丙二醇，聚环氧丙烷，聚乳酸，聚(乳酸-共-乙醇酸)，聚乙醇酸，聚酯和聚酰胺；
(ii)C10-C30烷基R5，-C10-C30烯基R5，-C10-C30炔基R5，-C10-C30烯基炔基R5，-C10-C30烷基，-C10-C30烯基，-C10-C30炔基，和-C10-C30烯基炔基；
(iii)选自以下的不饱和脂肪酸残基：-(CH2)8(CH)2CH2(CH)2(CH2)4CH3)，-(CH2)3(CHCHCH2)6CH3)，-(CH2)4(CHCHCH2)5CH3)，-(CH2)8(CHCHCH2)3CH3)，十八碳四烯酸，y-亚麻酸，花生四烯酸，二十二碳四烯酸，棕榈油酸，十八碳烯酸，二十烯酸，油酸，反油酸，巨头鲸鱼酸，芥酸，二十四烯酸和蜜酒酸；
(iv)烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环，杂环烷基，芳基烷基和杂芳基烷基；
R100选自：
(i)C1-C10烷基，-C0-C10烷基(C3-C7环烷基)，杂环，–C0-C10烷基(C3-C7杂环烷基)，-芳基C0-C10烷基，-杂芳基烷基，-C0-C10烷基C2-C10烯基和C2-C10炔基；
(ii)选自以下的不饱和脂肪酸残基：-(CH2)8(CH)2CH2(CH)2(CH2)4CH3)，-(CH2)3(CHCHCH2)6CH3)，-(CH2)4(CHCHCH2)5CH3)，-(CH2)8(CHCHCH2)3CH3)，十八碳四烯酸，y-亚麻酸，花生四烯酸，二十二碳四烯酸，棕榈油酸，十八碳烯酸，二十烯酸，油酸，反油酸，巨头鲸鱼酸，芥酸，二十四烯酸和蜜酒酸；
(iii)-C10-C30烷基R5，-C10-C30烯基R5，-C10-C30炔基R5，-C10-C30烯基炔基R5，-C10-C30烷基，-C10-C30烯基，-C10-C30炔基，和-C10-C30烯基炔基；和
(iv)R50；
R101选自：















R103选自H，烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，芳氧基和烷氧基；
R110选自：


















R115选自：















R116为R117；
R117选自：



R119为R120；
R120选自：






R121选自：















R130、R131和R133在每次出现时独立地选自H，C1-C30烷基，-C(O)C1-C30烷基，C1-C30杂烷基，和R136；
R132选自R136，C1-C30烷基，C1-C30环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，和烷基芳基；
R134和R135独立地选自H，烷基，-SO2CH3，-C(O)CH3，和-C(O)NH2；
R136选自R137，其中R130、R131和R133中至少一个为R136；
R137选自：






R138选自：















R140选自R136，氢，烷基，环烷基，杂环烷基和芳基；
R141选自氢，-C(O)NR1R2，-C(O)R1，-C(O)OR1，硝基，氨基，-NR134R135，烷基，烷氧基，烷基烷氧基，烷氧基烷氧基，卤代烷氧基，环烷基，杂环烷基，杂芳基，芳基和卤素；
R150和R151在每次出现时独立地选自H，C1-C30烷基，-C(O)C1-C30烷基，C1-C30杂烷基，和R156；
其中R150和R151中的至少一个是R156；
R152选自C1-C30烷基，C1-C30环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，和烷基芳基；
或者R151和R152可以一起形成环烷基或杂环烷基；
R156选自：
(i)聚乙二醇，聚丙二醇，聚环氧丙烷，聚乳酸，聚(乳酸-共-乙醇酸)，聚乙醇酸，聚酯，聚酰胺；和
(ii)
R170、R171和R172独立地选自R1，R173，酰基，羰基连接的聚乙二醇，羰基连接的聚丙二醇，羰基连接的聚环氧丙烷，聚乳酸，聚(乳酸-共-乙醇酸)，聚乙醇酸，聚酯和聚酰胺；
其中R170、R171和R172中的至少一个是R173或被L8-R174取代；
R173选自：



R174选自：















R175选自C(O)A，C(O)R4，和R178；
R178选自：
(i)羰基连接的聚乙二醇，羰基连接的聚丙二醇，羰基连接的聚环氧丙烷，聚乳酸，聚(乳酸-共-乙醇酸)，聚乙醇酸，聚酯，聚酰胺，和
(ii)-(乳酸)1-20C(O)C1-22烷基，-(乳酸)1-10C(O)C1-22烷基，-(乳酸)4-20C(O)C1-22烷基，-(乳酸)1-20C(O)C1-10烷基，-(乳酸)1-20C(O)C4-10烷基，-(乳酸)1-20C(O)OH，-(乳酸)1-10C(O)OH，-(乳酸)4-20C(O)OH，-(乳酸)1-10C(O)OH，-(乳酸)4-10C(O)OH，-(丙交酯-共-乙交酯)1-10C(O)C1-22烷基，-(丙交酯-共-乙交酯)4-10C(O)C1-22烷基，-(丙交酯-共-乙交酯)1-10C(O)C1-12烷基，-(丙交酯-共-乙交酯)1-10C(O)C4-22烷基，-(乙醇酸)1-10C(O)C1-10烷基，-(乙醇酸)4-10C(O)C1-10烷基，-(乳酸)4-10C(O)C1-10烷基，-(乳酸)1-10C(O)C1-10烷基，-(乳酸)1-10C(O)C4-10烷基，-(乳酸)1-10C(O)C4-10烷基，和-(乳酸)1-10C(O)C4-10烷基；
R180为C1-C6烷基，酰基，或氢；
R181选自：




和R185；
R182独立地选自烷基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环，氰基，氨基，羟基和酰基，其中每个R182任选地被R170基团取代；
R183独立地选自烷基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环，氨基，羟基和酰基；
或两个R183基团与它们所连接的碳形成羰基；
或两个R183基团与它们所连接的碳形成稠环或螺环；
R184选自烷基，环烷基，R170和酰基；
R185选自芳基，杂芳基，环烷基和杂环，其中每个R185任选地被1、2、3或4个R182基团取代；
R191选自：




和R195；
R192独立地选自烷基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环，氰基，氨基，羟基和酰基，其中每个R192任选地被R175基团取代；
R193独立地选自烷基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环，氨基，羟基和酰基；
R194选自烷基，环烷基，R175和酰基；和
R195选自芳基，杂芳基，环烷基和杂环，其中每个R195任选地被1、2、3或4个R192基团取代；
A选自H，烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，芳氧基和烷氧基；
Q选自：N，CH和CR23；
Y为CR150或N；
Z为CR130或N；
t独立地选自0、1、2、3和4；
x、y和z独立选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29和30；和
zz选自1、2、3、4、5或6。


3.式VIII’、式IX”、式XIII、式XV’、式XVII’、式XVII”、式XVII”’、式L、式L’、式LI、式LII、式LII’、或式LIII的化合物：






或其药学上可接受的组合物、盐或其同位素衍生物；
其中：
L1选自
L2选自
R1、R2和R3独立地选自-C(O)R4，C(O)A，和氢；
R4选自：
(i)-C20-C30烷基R5，-C20-C30烯基R5，-C20-C30炔基R5，-C20-C30烯基炔基R5，-C20-C30烷基，-C20-C30烯基，-C20-C30炔基，和-C20-C30烯基炔基；以及
(ii)选自以下的不包含脂肪酸残基：-(CH2)3(CHCHCH2)6CH3)，-(CH2)4(CHCHCH2)5CH3)，二十二碳四烯酸和二十四烯酸；
R5选自卤素，羟基，氰基，巯基，氨基，烷氧基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，芳氧基，-S(O)2烷基，-S(O)烷基，-P(O)(O烷基)2，B(OH)2，-Si(CH3)3，-COOH，-COO烷基和-CONH2；
R7和R8独立地选自-C(O)R4，...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·L·克兰德，杨明，J·G·鲍曼，N·霍安格，E·卡宁哈姆，
申请(专利权)人：灰色视觉公司，
类型：发明
国别省市：美国;US