1,8-萘啶酮化合物及其用途制造技术

提供作为腺苷受体调节剂的1,8‑萘啶酮化合物。所述化合物可用作用于治疗通过G蛋白偶联受体信号传导途径介导的疾病的治疗剂，并可在肿瘤学中找到特定用途。

1,8-naphthyridone and its application

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】1,8-萘啶酮化合物及其用途相关申请的交叉引用本申请要求2017年7月18日提交的美国临时申请号62/534,185的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
本公开一般涉及用于通过G蛋白偶联受体(GPCR)信号传导途径介导的治疗的疗法，更具体地，涉及抑制腺苷受体的化合物(例如A2A拮抗剂)。本公开还提供包含此类化合物的药学上可接受的组合物，以及使用所述化合物或组合物治疗与GPCR信号传导途径相关的疾病的方法。
技术介绍
腺苷受体(AR)遍布全身，并负责许多生物学功能。七个跨膜G蛋白偶联受体(GPCR)已分为四个不同的亚型：A1、A2A、A2B和A3。A2A和A2BAR刺激腺苷酸环化酶的活性，导致cAMP水平升高。A2AAR具有独特的组织定位、不同的生化途径和特定的药理学特征。腺苷是人体中枢神经系统和外周神经系统中最重要的神经调节剂之一。腺苷从肿瘤细胞中释放出来，其在肿瘤细胞外液中的浓度可达到免疫抑制水平(Blayetal.(1997),CancerRes.,57(13),pp.2602-5)。实体癌瘤的细胞外液含有免疫抑制本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170718 US 62/534,1851.式(I)的化合物：



或其互变异构体或异构体，或前述任一种的药物上可接受的盐，其中：
R1为H或C1-C6烷基，其中所述R1的C1-C6烷基任选地取代有氧代或Ra；
R2和R4各自独立地为H、Rb或氧代；
R3和R5各自独立地为H或Rc；
Ra、Rb和Rc各自独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-CN、-OR8、-SR8、-NR9R10、-NO2、-C＝NH(OR8)、-C(O)R8、-OC(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10、-OC(O)NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NR9R10、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)R9、-C(O)NR8S(O)R9、-NR8S(O)2R9、-C(O)NR8S(O)2R9、-S(O)NR9R10、-S(O)2NR9R10、-P(O)(OR9)(OR10)、C3-C6环烷基、3-12元杂环基、5-10元杂芳基、C6-C14芳基、-(C1-C3亚烷基)CN、-(C1-C3亚烷基)OR8、-(C1-C3亚烷基)SR8、-(C1-C3亚烷基)NR9R10、-(C1-C3亚烷基)CF3、-(C1-C3亚烷基)NO2、-C＝NH(OR8)、-(C1-C3亚烷基)C(O)R8、-(C1-C3亚烷基)OC(O)R8、-(C1-C3亚烷基)C(O)OR8、-(C1-C3亚烷基)C(O)NR9R10、-(C1-C3亚烷基)OC(O)NR9R10、-(C1-C3亚烷基)NR8C(O)R9、-(C1-C3亚烷基)NR8C(O)OR9、-(C1-C3亚烷基)NR8C(O)NR9R10、-(C1-C3亚烷基)S(O)R8、-(C1-C3亚烷基)S(O)2R8、-(C1-C3亚烷基)NR8S(O)R9、-C(O)(C1-C3亚烷基)NR8S(O)R9、-(C1-C3亚烷基)NR8S(O)2R9、-(C1-C3亚烷基)C(O)NR8S(O)2R9、-(C1-C3亚烷基)S(O)NR9R10、-(C1-C3亚烷基)S(O)2NR9R10、-(C1-C3亚烷基)P(O)(OR9)(OR10)、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、-(C1-C3亚烷基)(3-12元杂环基)、-(C1-C3亚烷基)(5-10元杂芳基)或-(C1-C3亚烷基)(C6-C14芳基)，其中Ra、Rb和Rc各自独立地任选地经如下基团取代：卤素、氧代、-OR11、-NR11R12、-C(O)R11、-CN、-S(O)R11、-S(O)2R11、-P(O)(OR11)(OR12)、-(C1-C3亚烷基)OR11、-(C1-C3亚烷基)NR11R12、-(C1-C3亚烷基)C(O)R11、-(C1-C3亚烷基)S(O)R11、-(C1-C3亚烷基)S(O)2R11、-(C1-C3亚烷基)P(O)(OR11)(OR12)、C3-C8环烷基或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地经氧代、-OH或卤素取代；
其中当R1为C1-C6烷基时，R4不为-NR9R10且R3不为-C(O)R8；

为单键或双键，其中当为双键时，R2为氧代；

为单键或双键，其中当为双键时，R4为氧代；

和之一为双键且另一个为单键；
A为C6-C12芳基、5-10元杂芳基、9-10元碳环或9-10元杂环，其中所述A的C6-C12芳基、5-10元杂芳基或9-10元碳环或9-10元杂环任选地进一步取代有R6；
B为苯基、5-6元杂芳基、5-6元碳环、5-6元杂环或9-10元杂芳基，其中所述B的苯基、5-6元杂芳基、5-6元碳环、5-6元杂环或9-10元杂芳基任选地进一步取代有R7；
其中当B为5-6元杂环时，A不为任选地经R6进一步取代的苯基或任选地经R6进一步取代的吡啶基；
R6和R7各自独立地为氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-CN、-OR8、-SR8、-NR9R10、-NO2、-C＝NH(OR8)、-C(O)R8、-OC(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10、-OC(O)NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NR9R10、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)R9、-C(O)NR8S(O)R9、-NR8S(O)2R9、-C(O)NR8S(O)2R9、-S(O)NR9R10、-S(O)2NR9R10、-P(O)(OR9)(OR10)、C3-C6环烷基、3-12元杂环基、5-10元杂芳基、C6-C14芳基、-(C1-C3亚烷基)CN、-(C1-C3亚烷基)OR8、-(C1-C3亚烷基)SR8、-(C1-C3亚烷基)NR9R10、-(C1-C3亚烷基)CF3、-(C1-C3亚烷基)NO2、-C＝NH(OR8)、-(C1-C3亚烷基)C(O)R8、-(C1-C3亚烷基)OC(O)R8、-(C1-C3亚烷基)C(O)OR8、-(C1-C3亚烷基)C(O)NR9R10、-(C1-C3亚烷基)OC(O)NR9R10、-(C1-C3亚烷基)NR8C(O)R9、-(C1-C3亚烷基)NR8C(O)OR9、-(C1-C3亚烷基)NR8C(O)NR9R10、-(C1-C3亚烷基)S(O)R8、-(C1-C3亚烷基)S(O)2R8、-(C1-C3亚烷基)NR8S(O)R9、-C(O)(C1-C3亚烷基)NR8S(O)R9、-(C1-C3亚烷基)NR8S(O)2R9、-(C1-C3亚烷基)C(O)NR8S(O)2R9、-(C1-C3亚烷基)S(O)NR9R10、-(C1-C3亚烷基)S(O)2NR9R10、-(C1-C3亚烷基)P(O)(OR9)(OR10)、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、-(C1-C3亚烷基)(3-12元杂环基)、-(C1-C3亚烷基)(5-10元杂芳基)或-(C1-C3亚烷基)(C6-C14芳基)，其中R6和R7各自独立地任选地经如下基团取代：卤素、氧代、-OR11、-NR11R12、-C(O)R11、-CN、-S(O)R11、-S(O)2R11、-P(O)(OR11)(OR12)、-(C1-C3亚烷基)OR11、-(C1-C3亚烷基)NR11R12、-(C1-C3亚烷基)C(O)R11、-(C1-C3亚烷基)S(O)R11、-(C1-C3亚烷基)S(O)2R11、-(C1-C3亚烷基)P(O)(OR11)(OR12)、C3-C8环烷基或任选地经氧代、-OH或卤素取代的C1-C6烷基；
R8独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5-6元杂芳基、3-6元杂环基、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、-(C1-C3亚烷基)(C6-C14芳基)、-(C1-C3亚烷基)(5-6元杂芳基)或-(C1-C3亚烷基)(3-6元杂环基)，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5-6元杂芳基、3-6元杂环基、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、-(C1-C3亚烷基)(C6-C14芳基)、-(C1-C3亚烷基)(5-6元杂芳基)和-(C1-C3亚烷基)(3-6元杂环基)独立地任选地经如下基团取代：卤素、氧代、-CN、-OR13、-NR13R14、-P(O)(OR13)(OR14)、任选地经卤素取代的苯基或任选地经卤素、-OH或氧代取代的C1-C6烷基；
R9和R10各自独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5-6元杂芳基、3-6元杂环基、-(C1-C3亚烷基)NR11R12、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、-(C1-C3亚烷基)(3-6元杂环基)、-(C1-C3亚烷基)(5-6元杂芳基)或-(C1-C3亚烷基)(C6芳基)，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5-6元杂芳基、3-6元杂环基、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、-(C1-C3亚烷基)(3-6元杂环基)、-(C1-C3亚烷基)(5-6元杂芳基)和-(C1-C3亚烷基)(C6芳基)独立地任选地经如下基团取代：卤素、氧代、-CN、-OR13、-NR13R14或任选地经卤素、-OH或氧代取代的C1-C6烷基；
或R9和R10与它们所连接的原子一起形成3-6元杂环基，所述3-6元杂环基任选地经卤素、氧代、-OR13、-NR3R14或C1-C6烷基取代，所述C1-C6烷基任选地经卤素、氧代或-OH取代；
R11和R12各自独立地为氢、任选地经卤素或氧代取代的C1-C6烷基、任选地经卤素或氧代取代的C2-C6烯基或任选地经卤素或氧代取代的C2-C6炔基；
或R11和R12与它们所连接的原子一起形成3-6元杂环基，所述3-6元杂环基任选地经卤素、氧代或C1-C6烷基取代，所述C1-C6烷基任选地经卤素或氧代取代；和
R13和R14各自独立地为氢、任选地经卤素或氧代取代的C1-C6烷基、任选地经卤素或氧代取代的C2-C6烯基或任选地经卤素或氧代取代的C2-C6炔基；
或R13和R14与它们所连接的原子一起形成3-6元杂环基，所述3-6元杂环基任选地经卤素、氧代或C1-C6烷基取代，所述C1-C6烷基任选地经氧代或卤素取代。


2.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体或异构体，或前述任一种的药物上可接受的盐，其中：
R1为H或C1-C6烷基，其中所述R1的C1-C6烷基任选地取代有氧代或Ra；
R2和R4各自独立地为H、Rb或氧代；
R3和R5各自独立地为H或Rc；
Ra、Rb和Rc各自独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-CN、-OR8、-SR8、-NR9R10、-NO2、-C＝NH(OR8)、-C(O)R8、-OC(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10、-OC(O)NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NR9R10、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)R9、-C(O)NR8S(O)R9、-NR8S(O)2R9、-C(O)NR8S(O)2R9、-S(O)NR9R10、-S(O)2NR9R10、-P(O)(OR9)(OR10)、C3-C6环烷基、3-12元杂环基、5-10元杂芳基、C6-C14芳基、-(C1-C3亚烷基)CN、-(C1-C3亚烷基)OR8、-(C1-C3亚烷基)SR8、-(C1-C3亚烷基)NR9R10、-(C1-C3亚烷基)CF3、-(C1-C3亚烷基)NO2、-C＝NH(OR8)、-(C1-C3亚烷基)C(O)R8、-(C1-C3亚烷基)OC(O)R8、-(C1-C3亚烷基)C(O)OR8、-(C1-C3亚烷基)C(O)NR9R10、-(C1-C3亚烷基)OC(O)NR9R10、-(C1-C3亚烷基)NR8C(O)R9、-(C1-C3亚烷基)NR8C(O)OR9、-(C1-C3亚烷基)NR8C(O)NR9R10、-(C1-C3亚烷基)S(O)R8、-(C1-C3亚烷基)S(O)2R8、-(C1-C3亚烷基)NR8S(O)R9、-C(O)(C1-C3亚烷基)NR8S(O)R9、-(C1-C3亚烷基)NR8S(O)2R9、-(C1-C3亚烷基)C(O)NR8S(O)2R9、-(C1-C3亚烷基)S(O)NR9R10、-(C1-C3亚烷基)S(O)2NR9R10、-(C1-C3亚烷基)P(O)(OR9)(OR10)、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、-(C1-C3亚烷基)(3-12元杂环基)、-(C1-C3亚烷基)(5-10元杂芳基)或-(C1-C3亚烷基)(C6-C14芳基)，其中Ra、Rb和Rc各自独立地任选地经如下基团取代：卤素、氧代、-OR11、-NR11R12、-C(O)R11、-CN、-S(O)R11、-S(O)2R11、-P(O)(OR11)(OR12)、-(C1-C3亚烷基)OR11、-(C1-C3亚烷基)NR11R12、-(C1-C3亚烷基)C(O)R11、-(C1-C3亚烷基)S(O)R11、-(C1-C3亚烷基)S(O)2R11、-(C1-C3亚烷基)P(O)(OR11)(OR12)、C3-C8环烷基或任选地经氧代、-OH或卤素取代的C1-C6烷基；
其中当R1为C1-C6烷基时，R4不为-NR9R10且R3不为-OC(O)R8；

为单键或双键，其中当为双键时，R2为氧代；

为单键或双键，其中当为双键时，R4为氧代；

和之一为双键且另一个为单键；
A为C6-C12芳基、5-10元杂芳基、9-10元碳环或9-10元杂环，其中所述A的C6-C12芳基、5-10元杂芳基或9-10元碳环或9-10元杂环任选地进一步取代有R6；
B为苯基、5-6元杂芳基、5-6元碳环、5-6元杂环或9-10元杂芳基，其中所述B的苯基、5-6元杂芳基、5-6元碳环、5-6元杂环或9-10元杂芳基任选地进一步取代有R7；
其中当B为5-6元杂环时，A不为任选地经R6进一步取代的苯基或任选地经R6进一步取代的吡啶基；
R6和R7各自独立地为氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-CN、-OR8、-SR8、-NR9R10、-NO2、-C＝NH(OR8)、-C(O)R8、-OC(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10、-OC(O)NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NR9R10、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)R9、-C(O)NR8S(O)R9、-NR8S(O)2R9、-C(O)NR8S(O)2R9、-S(O)NR9R10、-S(O)2NR9R10、-P(O)(OR9)(OR10)、C3-C6环烷基、3-12元杂环基、5-10元杂芳基、C6-C14芳基、-(C1-C3亚烷基)CN、-(C1-C3亚烷基)OR8、-(C1-C3亚烷基)SR8、-(C1-C3亚烷基)NR9R10、-(C1-C3亚烷基)CF3、-(C1-C3亚烷基)NO2、-C＝NH(OR8)、-(C1-C3亚烷基)C(O)R8、-(C1-C3亚烷基)OC(O)R8、-(C1-C3亚烷基)C(O)OR8、-(C1-C3亚烷基)C(O)NR9R10、-(C1-C3亚烷基)OC(O)NR9R10、-(C1-C3亚烷基)NR8C(O)R9、-(C1-C3亚烷基)NR8C(O)OR9、-(C1-C3亚烷基)NR8C(O)NR9R10、-(C1-C3亚烷基)S(O)R8、-(C1-C3亚烷基)S(O)2R8、-(C1-C3亚烷基)NR8S(O)R9、-C(O)(C1-C3亚烷基)NR8S(O)R9、-(C1-C3亚烷基)NR8S(O)2R9、-(C1-C3亚烷基)C(O)NR8S(O)2R9、-(C1-C3亚烷基)S(O)NR9R10、-(C1-C3亚烷基)S(O)2NR9R10、-(C1-C3亚烷基)P(O)(OR9)(OR10)、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、-(C1-C3亚烷基)(3-12元杂环基)、-(C1-C3亚烷基)(5-10元杂芳基)或-(C1-C3亚烷基)(C6-C14芳基)，其中R6和R7各自独立地任选地经如下基团取代：卤素、氧代、-OR11、-NR11R12、-C(O)R11、-CN、-S(O)R11、-S(O)2R11、-P(O)(OR11)(OR12)、-(C1-C3亚烷基)OR11、-(C1-C3亚烷基)NR11R12、-(C1-C3亚烷基)C(O)R11、-(C1-C3亚烷基...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·M·范，陈霁昀，A·安萨里，P·S·贾达瓦尔，V·S·帕蒂尔，F·卡恩，S·A·拉马钱德兰，A·K·阿加瓦尔，S·查克拉瓦蒂，
申请(专利权)人：诺维逊生物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US