【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、本公开文本涉及衍生自核受体结合物(诸如核类固醇受体结合物)的抗癌化合物、含有所述抗癌化合物的产品及其使用和制备方法。
2、parp抑制剂是防止dna修复从而导致细胞死亡并且因此导致肿瘤生长抑制的药理学药剂。parp酶抑制剂(诸如奥拉帕尼、卢卡帕尼、尼拉帕尼和他拉唑帕利(talzoparib))已经被批准用于治疗具有brca突变的患者的乳腺癌和卵巢癌。还有其他几种(例如，维利帕尼(velaparib))处于针对乳腺癌、前列腺癌和卵巢癌的临床测试中。parp抑制剂的使用并非没有副作用，并且长期使用parp抑制剂的主要障碍之一是嗜中性粒细胞减少症的迅速和剂量依赖性发展。这需要临床实践中的给药假期和/或剂量减少，这损害了实现最大功效的能力。其他抗癌剂(例如，烷基化剂诸如苯丁酸氮芥)可以具有严重的副作用，诸如骨髓抑制、进一步癌症的长期风险增加、不孕症和过敏反应。因此，抗癌剂的靶向递送将是有益的。
3、现在已经提出，在同源重组修复缺陷(hrd)细胞中，对于合成致死功效仅需要parp1抑制和捕获。因此，选择性parp1抑制剂和核受体靶向表位的组合可以改善治疗指数(相比于第一代parp抑制剂)。
技术实现思路
1、本文提供了包含核有效载荷和核受体靶向表位的化合物。本文所述的化合物被设计为结合细胞内的核受体，并且允许所述化合物及其核有效载荷在细胞核中积累。不希望受到理论的束缚，一种潜在的增强效用的模式是，这种方法可以提供具有细胞类型选择性而不仅仅具有提高的效力
2、此外，本文所述的化合物提供核有效载荷的靶向递送。所述化合物同时靶向和定位在肿瘤组织内。包含共价附接到至少一个核有效载荷的至少一个核受体靶向表位诸如核类固醇受体靶向表位的化合物转运到细胞核允许核有效载荷在细胞核中积累，从而增强肿瘤细胞死亡。通过这样做，本公开文本中所述的化合物可以展现出优异的功效。另外，本公开文本中所述的化合物可以通过在核受体阳性细胞(诸如类固醇受体阳性细胞)的细胞核中优先积累而避开不表达特定核类固醇受体的细胞，并且因此减少副作用。
3、在某些实施方案中，提供了一种式i的化合物：
4、
5、或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐，其中：
6、a1是ch或n；
7、a2是ch或n；
8、a3是n或cr3；
9、a4是c并且是双键；或a4是ch并且是单键，或a4是n并且是单键；
10、l是共价键或连接部分；
11、r1是核受体靶向表位；
12、r2是氢、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、或c3-6环烷基；
13、r3是氢或卤代基；或
14、r2和r3与它们所附接的原子一起形成6元杂环基或6元杂芳基；
15、r4是氢、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被一至五个r5取代；
16、每个r5独立地是卤代基、氰基、硝基、-or10、-oc(o)r10、-c(o)or10、-sr10、-nr10r11、-nr10c(o)r11、-c(o)nr10r11、c1-12烷基、c1-12卤代烷基、c2-12烯基、或c2-12炔基；其中每个c1-12烷基、c1-12卤代烷基、c2-12烯基、或c2-12炔基独立地任选地被一至五个卤代基、羟基或氨基取代；
17、r6是氢、卤代基、或c1-6烷基；并且
18、每个r10和r11独立地是氢或如化合价所允许任选地被氧代基、卤代基、羟基或氨基取代的c1-12烷基；或r10和r11与它们所附接的原子一起形成任选地被以下取代的杂环基：卤代基或任选地被氧代基、卤代基、羟基或氨基取代的c1-12烷基；
19、其中括号中的部分的任何氢原子被-l-r1替代。
20、还提供了表1的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐。
21、还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含如本文所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。
22、还提供了一种治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的如本文所述的化合物或组合物。所述癌症可以是血癌、肺癌、乳腺癌、输卵管癌、脑癌、头颈癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、腹膜癌、前列腺癌或皮肤癌，诸如但不限于肝癌、黑色素瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、肾母细胞瘤、宫颈癌、睾丸癌、软组织肉瘤、慢性淋巴细胞白血病、华氏巨球蛋白血症、原发性巨球蛋白血症、膀胱癌、慢性粒细胞白血病、原发性脑癌、恶性黑色素瘤、小细胞肺癌、胃癌、结肠癌、恶性胰腺胰岛素瘤、恶性类癌、恶性黑色素瘤、绒毛膜癌、蕈样肉芽肿病、头颈癌、成骨性肉瘤、胰腺癌、急性粒细胞白血病、毛细胞白血病、横纹肌肉瘤、卡波西肉瘤、泌尿生殖癌、甲状腺癌、食道癌、恶性高钙血症、宫颈增生、肾细胞癌、子宫内膜癌、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、肾上腺皮质癌、皮肤癌、滋养层肿瘤、前列腺癌、神经胶质瘤、乳腺癌或前列腺癌。
23、还提供了一种治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的如本文所述的化合物或组合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物与另外的化学治疗剂的组合。
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1.一种式I的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐，其中R6是氢。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式IIA表示：
4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式IIB表示：
5.根据任何前述权利要求所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐，其中R2是C1-6烷基并且R3是氢。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式IIC表示：
7.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式IID表示：
8.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式IIE表示：
9.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式IIF表示：
10.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式IIG表示：
11.根据任何前述权利要求所述的化合物，或其互变异构体、立体异构
12.根据任何前述权利要求所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐，其中L具有式：
13.根据任何前述权利要求所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐，其中L包含不可生物切割的部分。
14.根据任何前述权利要求所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐，其中L是任选经取代的亚烷基或任选经取代的杂亚烷基。
15.根据任何前述权利要求所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐，其中L包含具有4-7个链原子的任选经取代的亚烷基、任选经取代的4-7元杂亚环基、或具有4-7个链原子的任选经取代的杂亚烷基。
16.根据任何前述权利要求所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐，其中L是具有4-7个链原子的亚烷基或具有4-7个链原子的杂亚烷基连接部分，其含有CH2和至多2个各自独立地选自NH、O或S的杂原子以及任选地一个C＝O。
17.根据任何前述权利要求所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐，其中L是键或具有式：
18.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐，其中L是
19.根据任何前述权利要求所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐，其中R1衍生自DHT、睾酮、二烯诺龙、三烯诺龙、雄烷洛尔、司坦唑醇、JNJ-37654032、LGD-2226、LGD-3303、恩扎鲁胺、阿帕鲁胺、达洛鲁胺、比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特、恩博萨莫、BMS-564929、PS178990、LGD-4033(利甘德罗)、LGD-2941、JNJ-28330835、JNJ-26146900、LGD-121071、LG-120907、S-40503、RAD-140、乙酰硫鲁胺、安达林(S-4)、TFM-4AS-1、YK-11、MK-0773(PF-05314882)、GSK2849466、GSK2881078、GSK8698、GSK4336、ACP-105、TT701、LY2452473、雌二醇、氟维司群、ARN-810(GDC-810)、GW5638、AZD9496、他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、GW7604、巴多昔芬、奥培米芬、屈洛昔芬、氯米芬、艾多昔芬、非培米芬、阿非昔芬、阿佐昔芬、秦哚昔芬、哌喷昔芬、GDC9545、拉索昔芬、因多昔芬、奥美昔芬、环芬尼、溴帕雌烯、双炔失碳酯、托瑞米芬、玛普可瑞特、氟米松、依碳酸氯替泼诺、糠酸莫米松、甲泼尼龙、OP-3633、LLY-2707、CORT-108279、ORIC-101、AL082D06、达可瑞特、福达可瑞特、醋酸甲地孕酮、孕酮、米非司酮(RU-486)、特拉司酮、醋酸乌利司他、双炔失碳酯、托瑞米芬或酮...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式i的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐，其中r6是氢。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式iia表示：
4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式iib表示：
5.根据任何前述权利要求所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐，其中r2是c1-6烷基并且r3是氢。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式iic表示：
7.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式iid表示：
8.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式iie表示：
9.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式iif表示：
10.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式iig表示：
11.根据任何前述权利要求所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐，其中l具有式：
12.根据任何前述权利要求所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐，其中l具有式：
13.根据任何前述权利要求所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐，其中l包含不可生物切割的部分。
14.根据任何前述权利要求所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐，其中l是任选经取代的亚烷基或任选经取代的杂亚烷基。
15.根据任何前述权利要求所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐，其中l包含具有4-7个链原子的任选经取代的亚烷基、任选经取代的4-7元杂亚环基、或具有4-7个链原子的任选经取代的杂亚烷基。
16.根据任何前述权利要求所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐，其中l是具有4-7个链原子的亚烷基或具有4-7个链原子的杂亚烷基连接部分，其含有ch2和至多2个各自独立地选自nh、o或s的杂原子以及任选地一个c＝o。
17.根据任何前述权利要求所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐，其中l是键或具有式：
18.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐，其中l是
19.根据任何前述权利要求所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐，其中r1衍生自dht、睾酮、二烯诺龙、三烯诺龙、雄烷洛尔、司坦唑醇、jnj-37654032、lgd-2226、lgd-3303、恩扎鲁胺、阿帕鲁胺、达洛鲁胺、比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特、恩博萨莫、bms-564929、ps178990、lgd-4033(利甘德罗)、lgd-2941、jnj-28330835、jnj-26146900、lgd-121071、lg-120907、s-40503、rad-140、乙酰硫鲁胺、安达林(s-4)、tfm-4as-1、yk-11、mk-0773(pf-05314882)、gsk2849466、gsk2881078、gsk8698、gsk4336、acp-105、tt701、ly2452473、雌二醇、氟维司群、arn-810(gdc-810)、gw5638、azd9496、他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、gw7604、巴多昔芬、奥培米芬、屈洛昔芬、氯米芬、艾多昔芬、非培米芬、阿非昔芬、阿佐昔芬、秦哚昔芬、哌喷昔芬、gdc9545、拉索昔芬、因多昔芬、奥美昔芬、环芬尼、溴帕雌烯、双炔失碳酯、托瑞米芬、玛普可瑞特、氟米松、依碳酸氯替泼诺、糠酸莫米松、甲泼尼龙、op-3633、lly-2707、cort-108279、oric-101、al082d06、达可瑞特、福达...
【专利技术属性】
技术研发人员：D·亨，J·堪卡纳拉，C·P·米勒，J·D·佩蒂格鲁，S·M·范，I·S·达尔维什，
申请(专利权)人：诺维逊生物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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