作为腺苷拮抗剂的杂环化合物制造技术

提供了作为腺苷受体的调节剂的氨基吡嗪化合物。所述化合物可以用作用于治疗通过G蛋白偶联受体信号传导通路介导的疾病的治疗剂，并且可以特别用于肿瘤学。并且可以特别用于肿瘤学。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】acid
‑
induced excitotoxicity:possible relevance to neuroprotective interventions in neurodegenerative diseases of the striatum,J.Neurosci,22(5)第1967
‑
75页、Gessi等人(2011).Adenosine receptors and cancer.Biochim Biophys Acta,1808(5),第1400
‑
12页)。
[0006]尽管现在所有的腺苷受体在肿瘤中具有渐增数量的公认的生物学作用，但是A2A和A3亚型对于治疗发展似乎是有希望的靶标。特别地，A2A受体的激活导致免疫抑制作用，所述免疫抑制作用降低了抗肿瘤免疫力并且从而激励肿瘤生长。
[0007]A2B受体对于治疗发展是另一个潜在的靶标。据信在肿瘤细胞上表达的A2B的自分泌/旁分泌刺激增强了它们的转移潜力，并且A2B阻断可以以免疫独立的方式减少肿瘤转移(Beavis等人(2013).Blockade o本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物：或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中：A是任选地进一步被R3取代的4
‑
羟基苯基、任选地进一步被R4取代的4
‑
羟基
‑2‑
吡啶基、被R4取代的萘基、任选地被R4取代的9或10元双环杂环基、或任选地被R4取代的9或10元双环杂芳基；B是任选地被R3取代的苯基、任选地被R4取代的C3‑
C6环烷基、任选地被R4取代的3至6元杂环基或任选地被R4取代的5至10元杂芳基；R1是氢、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C6环烷基、3至6元杂环基、5至10元杂芳基、
‑
(C1‑
C3亚烷基)(C3‑
C6环烷基)、
‑
(C1‑
C3亚烷基)(3
‑
6元杂环基)、
‑
(C1‑
C3亚烷基)(5
‑
6元杂芳基)、
‑
(C1‑
C3亚烷基)(C6芳基)、
‑
C(O)R
1a
、
‑
C(O)OR
1a
、
‑
C(O)NR
1b
R
1c
、
‑
NR
1b
R
1c
、
‑
S(O)2R
1a
、
‑
(C1‑
C3亚烷基)C(O)NR
1b
R
1c
、
‑
(C1‑
C3亚烷基)C(O)R
1a
或
‑
(C1‑
C3亚烷基)NR
1b
R
1c
，其中所述R1的C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C6环烷基、3至6元杂环基、5至10元杂芳基、
‑
(C1‑
C3亚烷基)(C3‑
C6环烷基)、
‑
(C1‑
C3亚烷基)(3
‑
6元杂环基)、
‑
(C1‑
C3亚烷基)(5
‑
6元杂芳基)、和
‑
(C1‑
C3亚烷基)(C6芳基)独立任选地被R4取代；每个R
1a
独立地是氢、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、3
‑
6元杂环基、C6芳基、5
‑
6元杂芳基、
‑
(C1‑
C3亚烷基)(C3‑
C6环烷基)、
‑
(C1‑
C3亚烷基)(3
‑
6元杂环基)、
‑
(C1‑
C3亚烷基)(C6芳基)或
‑
(C1‑
C3亚烷基)(5
‑
6元杂芳基)，其中的每一个任选地被以下取代：甲基、乙基、卤素、氧代基、
‑
CF3、
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
CN、
‑
C(O)OCH3、
‑
C(O)OC2H5、
‑
NH2或
‑
NHCH3；每个R
1b
和R
1c
独立地是氢、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、3
‑
6元杂环基、C6芳基、5
‑
6元杂芳基、
‑
(C1‑
C3亚烷基)(C3‑
C6环烷基)、
‑
(C1‑
C3亚烷基)(3
‑
6元杂环基)、
‑
(C1‑
C3亚烷基)(C6芳基)或
‑
(C1‑
C3亚烷基)(5
‑
6元杂芳基)，其中的每一个任选地被以下取代：甲基、乙基、卤素、氧代基、
‑
CF3、
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
CN、
‑
C(O)OCH3、
‑
C(O)OC2H5、
‑
NH2或
‑
NHCH3；或R
1b
和R
1c
与它们附接的氮原子一起形成3至6元杂环基；R2是
‑
OR
2a
、
‑
NHR
2b
、
‑
C(O)NHR
2b
、或C1‑
C6烷基，其中所述R2的C1‑
C6烷基被
‑
OR
2c
、
‑
NHR
2c
、或
‑
C(O)NHR
2c
取代；每个R
2a
和R
2b
独立地是环己烷、6元杂环基、
‑
(C1‑
C3亚烷基)N(C2H5)2、
‑
(C1‑
C3亚烷基)(C3‑
C6环烷基)、
‑
(C1‑
C3亚烷基)(3
‑
6元杂环基)、或
‑
(C1‑
C3亚烷基)(5
‑
6元杂芳基)，其中的每一个任选地被以下取代：甲基、乙基、卤素、氧代基、
‑
CF3、
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
CN、
‑
C(O)OCH3、
‑
C(O)OC2H5、
‑
NH2或
‑
NHCH3；R
2c
是5或6元杂芳基，其中所述5或6元杂芳基进一步被以下取代：任选地被卤素、
‑
OH或氧代基取代的C1‑
C6烷基；每个R3独立地是C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、卤素、
‑
CN、
‑
OR5、
‑
SR5、
‑
NR6R7、
‑
NO2、
‑
C(O)R5、
‑
OC(O)R5、
‑
C(O)OR5、
‑
C(O)NR6R7、
‑
OC(O)NR6R7、
‑
NR5C(O)R6、
‑
NR5C(O)OR6、
‑
NR5C(O)NR6R7、
‑
S(O)R5、
‑
S(O)2R5、
‑
NR5S(O)R6、
‑
C(O)NR5S(O)R6、
‑
NR5S(O)2R6、
‑
C(O)NR5S(O)2R6、
‑
S(O)
NR6R7、
‑
S(O)2NR6R7、C3‑
C6环烷基、3至6元杂环基、
‑
(C1‑
C3亚烷基)CN、
‑
(C1‑
C3亚烷基)OR5、
‑
(C1‑
C3亚烷基)SR5、
‑
(C1‑
C3亚烷基)NR6R7、
‑
(C1‑
C3亚烷基)CF3、
‑
(C1‑
C3亚烷基)NO2、
‑
C＝NH(OR5)、
‑
(C1‑
C3亚烷基)C(O)R5、
‑
(C1‑
C3亚烷基)OC(O)R5、
‑
(C1‑
C3亚烷基)C(O)OR5、
‑
(C1‑
C3亚烷基)C(O)NR6R7、
‑
(C1‑
C3亚烷基)OC(O)NR6R7、
‑
(C1‑
C3亚烷基)NR5C(O)R6、
‑
(C1‑
C3亚烷基)NR5C(O)OR6、
‑
(C1‑
C3亚烷基)NR5C(O)NR6R7、
‑
(C1‑
C3亚烷基)S(O)R5、
‑
(C1‑
C3亚烷基)S(O)2R5、
‑
(C1‑
C3亚烷基)NR5S(O)R6、
‑
C(O)(C1‑
C3亚烷基)NR5S(O)R6、
‑
(C1‑
C3亚烷基)NR5S(O)2R6、
‑
(C1‑
C3亚烷基)C(O)NR5S(O)2R6、
‑
(C1‑
C3亚烷基)S(O)NR6R7、
‑
(C1‑
C3亚烷基)S(O)2NR6R7、
‑
(C1‑
C3亚烷基)(C3‑
C6环烷基)、
‑
(C1‑
C3亚烷基)(3
‑
6元杂环基)，其中每个R3独立任选地被以下取代：卤素、氧代基、
‑
CN、
‑
OR8、
‑
NR8R9、
‑
C(O)R8、
‑
C(O)OR8、
‑
C(O)NR8R9、
‑
NR8C(O)R9、
‑
S(O)R8、
‑
S(O)2R8、
‑
S(O)2NR8R9、
‑
NR8S(O)2R9、或任选地被氧代基、
‑
OH或卤素取代的C1‑
C6烷基；每个R4独立地是氧代基或R3；R5独立地是氢、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C6环烷基或3至6元杂环基，其中的每一个任选地被以下取代：卤素、氧代基、
‑
CN、
‑
OR8、
‑
NR8R9、
‑
C(O)R8、
‑
C(O)OR8、
‑
C(O)NR8R9、
‑
NR8C(O)R9、
‑
S(O)R8、
‑
S(O)2R8、
‑
S(O)2NR8R9、
‑
NR8S(O)2R9、或任选地被氧代基、
‑
OH或卤素取代的C1‑
C6烷基；R6和R7各自独立地是氢、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C6环烷基或3至6元杂环基，其中的每一个任选地被以下取代：卤素、氧代基、
‑
CN、
‑
OR8、
‑
NR8R9、
‑
C(O)R8、
‑
C(O)OR8、
‑
C(O)NR8R9、
‑
NR8C(O)R9、
‑
S(O)R8、
‑
S(O)2R8、
‑
S(O)2NR8R9、
‑
NR8S(O)2R9、或任选地被氧代基、
‑
OH或卤素取代的C1‑
C6烷基；或R6和R7与它们附接的原子一起形成任选地被以下取代的3
‑
6元杂环基：卤素、氧代基、
‑
CN、
‑
OR8、
‑
NR8R9、
‑
C(O)R8、
‑
C(O)OR8、
‑
C(O)NR8R9、
‑
NR8C(O)R9、
‑
S(O)R8、
‑
S(O)2R8、
‑
S(O)2NR8R9、
‑
NR8S(O)2R9或任选地被氧代基、
‑
OH或卤素取代的C1‑
C6烷基；R8和R9各自独立地是氢、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C6环烷基或3至6元杂环基，其中的每一个任选地被卤素、OH、氧代基或NH2取代；或R8和R9与它们附接的原子一起形成任选地被以下取代的3
‑
6元杂环基：卤素、氧代基或任选地被卤素、OH、氧代基或NH2取代的C1‑
C6烷基。2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中：A是9或10元双环杂芳基或9或10元双环杂环基，A中的每一个任选地被R4取代；B是任选地被R3取代的苯基、或任选地被R4取代的5或6元杂芳基；R1是氢、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C6环烷基、3至6元杂环基、
‑
C(O)R
1a
、
‑
C(O)OR
1a
、
‑
C(O)NR
1b
R
1c
、或
‑
NR
1b
R
1c
，其中所述R1的C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C6环烷基和3至6元杂环基独立任选地被R4取代；每个R
1a
独立地是氢、C1‑
C6烷基、或C3‑
C6环烷基；每个R
1b
和R
1c
独立地是氢、C1‑
C6烷基、或C3‑
C6环烷基；或R
1b
和R
1c
与它们附接的氮原子一起形成3至6元杂环基。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中R1是氢或
‑
C(O)R
1a
。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物或其盐，其中R1是氢。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的化合物或其盐，其中R2是
‑
OR
2a
、
‑
NHR
2b
、或
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：诺维逊生物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：