靶向抗癌核激素受体的化合物制造技术

本公开涉及衍生自核类固醇受体结合剂的抗癌化合物、涉及含有其的产品以及涉及其使用和制备方法。和制备方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】靶向抗癌核激素受体的化合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请根据35 U.S.C.
§
119(e)主张2019年5月14日提交的美国临时申请号62/847,854，2019年11月13日提交的美国临时申请号2019,62/935,069，2019年11月20日提交的美国临时申请号62/938,218的权益，所述每项申请以全文引用的方式并入本文中。

技术介绍

[0003]本公开涉及衍生自核类固醇受体结合剂的抗癌化合物、涉及含有其的产品以及涉及其使用和制备方法。
[0004]PARP抑制剂是阻止DNA修复，引起细胞死亡，并且因此抑制肿瘤生长的药理剂。这种防止细胞生长的机制引起具有BRCA1、BRCA2和PALB2突变的肿瘤的抗肿瘤活性显著，因为这些蛋白质对于通过同源重组修复(HRR)途径修复双链DNA断裂很重要。正常细胞的分裂速度不及肿瘤快，并且不携带突变的BRCA1或BRCA2，仍然使HRR途径完整，这允许其在面临PARP抑制时更好地存活。除了催化抑制PARP之外，2012年美国国家癌症研究所(the Natio本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式IIA、IIB、IIC、IID、IIK或IIL的化合物，或其立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、富含同位素的类似物或药学上可接受的盐：其中：X是O或S；L1是共价键，任选地取代的亚烷基或任选地取代的杂亚烷基；并且R
15
是核有效负载；其条件是当化合物是式IIA或IIC时，核有效负载不是姜黄素衍生物。2.根据权利要求1所述的化合物，其中L1是共价键或任选地取代的亚烷基。3.根据权利要求1所述的化合物，其中L1是共价键或任选地取代的杂亚烷基。4.根据权利要求1所述的化合物，其中L1是任选地取代的亚烷基或任选地取代的杂亚烷基。5.根据权利要求1所述的化合物，其中L1是亚烷基或杂亚烷基。6.根据权利要求1所述的化合物，其中L1是共价键。7.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中X是S。8.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中X是O。9.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中所述核有效负载与参与DNA损伤修复过程的蛋白质结合。10.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中所述核有效负载结合聚(ADP
‑
核糖)聚合酶(PARP)、DNA依赖性蛋白激酶(DNA
‑
PK)、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)、zeste同系物2增强子(EZH2)、组蛋白乙酰转移酶(HAT)、甲基转移酶、溴结构域、髓鞘转录因子1(MYT1)、p53、刺激黑色素细胞的激素(MSH)、mutL同系物(MLH)、ERCC1、脱嘌呤/脱嘧啶核酸内切酶1(APE1)、拓扑异构酶I(Topo I)、拓扑异构酶II(Topo II))、Wee1、检查点激酶1(Chk1)、检查点激酶2
(Chk2)、共济失调性毛细血管扩张症(ATR)或共济失调毛细血管扩张突变(ATM)。11.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中所述核有效负载包含奥拉帕尼(AZD
‑
2281)、芦卡帕尼(AG014699、PF
‑
01367338)、尼拉帕尼、他拉柔帕尼(talazoparib)(BMN
‑
673)、维利帕瑞(veliparib)(ABT
‑
888)、CEP 9722、E7016、BGB
‑
290、3
‑
氨基苯甲酰胺、甲氧基胺、CC
‑
115、MSC2490484A、AZD6738、VX
‑
970、AZD0156、GDC
‑
0575、MK
‑
8776、LY2606368、AZD1775、贝洛替康(belotecan)、CRLX101、伊立替康(irinotecan)、LMP 400、LMP 776、NKTR
‑
102、拓朴替康(topotecan)、阿霉素、表柔比星(epirubicin)、依托泊苷(etoposide)、艾达霉素(idarubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、替尼泊苷(teniposide)、伏立诺他(vorinostat)、罗米地辛(romidepsin)(Istodax)、西达本胺(chidamide)、帕比司他(panobinostat)(Farydak)、贝林诺他(belinostat)(PXD101)、帕比司他(LBH589)、丙戊酸(呈丙戊酸镁形式)、莫塞诺他(mocetinostat)(MGCD0103)、阿贝辛他(abexinostat)(PCI
‑
24781)、恩替诺特(entinostat)(MS
‑
275)、SB939、雷米诺他(resminostat)(4SC
‑
201)、吉韦诺他(givinostat)(ITF2357)、奎西诺他(quisinostat)(JNJ
‑
26481585)、HBI
‑
8000、凯维林(kevetrin)、CUDC
‑
101、AR
‑
42、CHR
‑
2845、CHR
‑
3996、4SC
‑
202、CG200745、ACY
‑
1215、ME
‑
344、萝卜硫素(sulforaphane)、他泽司他(tazemetostat)、MAK638、CPI
‑
1205)、DS
‑
3201b、漆树酸(anacardic acid)、MG149、C646、S
‑
腺苷甲硫氨酸、JQ1、I
‑
BET 151(GSK1210151A)、I
‑
BET 762(GSK525762)、OTX
‑
015、TEN
‑
010、CPI
‑
203、CPI
‑
0610、奥林农(olinone)、LY294002，或其类似物。12.根据权利要求11所述的化合物，其中所述类似物维持与初始未改性的核有效负载中观察到的类似的生物活性。13.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中所述核有效负载与聚(ADP
‑
核糖)聚合酶(PARP)的催化结构域结合。14.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中所述催化结构域含有保守的HYE基序。15.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中所述核有效负载以小于约500nM的IC
50
与聚(ADP
‑
核糖)聚合酶(PARP)结合。16.根据权利要求13至15中任一项所述的化合物，其中所述PARP包含PARP
‑
1和PARP
‑
2或其变体。17.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中R
15
是：
其中波浪线表示连接点。18.式IIIA或IIIB的化合物，或其立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、富含同位素的类似物或药学上可接受的盐：其中：L1是共价键，任选地取代的亚烷基或任选地取代的杂亚烷基；并且R
16
是靶向核受体的表位。19.式IIIC、IIID或IIIJ的化合物，或其立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、富含同位素的类似物或药学上可接受的盐：
其中：L1是共价键或连接部分；并且R
16
是靶向核受体的表位。20.根据权利要求19所述的化合物，其中L1具有下式：
‑
Y1‑
(CH2)
n
‑
Y2‑
(CH2)
p
‑
Y3‑
其中Y1、Y2和Y3中的每一个各自独立地是键、
‑
CR
11
R
12
‑
、
‑
NR
11
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S(O)0‑2‑
、
‑
NR
11
C(O)
‑
、
‑
C(O)NR
11
‑
、
‑
NR
11
S(O)2‑
、
‑
S(O)2NR
11
‑
、
‑
CR
12
＝N
‑
NR
11
‑
、
‑
NR
11
‑
N＝CR
12
‑
或
‑
C(O)
‑
；每个R
11
独立地是氢、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；每个R
12
独立地是氢、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；并且n和p各自独立地是0、1、2、3、4、5、6、7或8。21.根据权利要求19或20所述的化合物，其中L1包含不可生物裂解部分。22.根据权利要求19或20所述的化合物，其中L1包含酸不稳定部分。23.根据权利要求19或20所述的化合物，其中L1包含腙部分。24.式IIIE、IIIF、IIIG、IIIH或IIII的化合物，或其立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、富含同位素的类似物或药学上可接受的盐：
其中R
16
是靶向核受体的表位。25.根据权利要求18至24中任一项所述的化合物，其中所述靶向核受体的表位是靶向核类固醇受体的表位。26.根据权利要求18至24中任一项所述的化合物，其中所述靶向核受体的表位选自靶向雌激素受体的表位、靶向糖皮质激素受体的表位、靶向孕激素受体的表位或靶向雄激素受体的表位。27.根据权利要求18至24中任一项所述的化合物，其中所述靶向核受体的表位衍生自雄激素受体激动剂、雄激素受体拮抗剂、选择性雄激素受体调节剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：诺维逊生物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：