一种抗肿瘤双药纳米制剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种抗肿瘤的双药纳米制剂，包括高分子材料、大蒜素、活性氧自由基产生剂等。该纳米药剂利用高分子材料包裹两种可诱导肿瘤细胞内活性氧自由基水平升高的药物，其中一种药物促进肿瘤细胞内生成更多的活性氧自由基，另一种药物抑制肿瘤细胞内的抗氧化系统功能，通过两种药物的协同效应，可显著提高肿瘤细胞内活性氧自由基水平，从而实现高效杀灭肿瘤细胞的效果。肿瘤细胞的效果。

【技术实现步骤摘要】
一种抗肿瘤双药纳米制剂及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于医药
，涉及一种抗肿瘤双药纳米制剂(药剂)及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]癌症目前已经成为人类死亡的主要疾病之一。根据美国癌症学会报道，仅2018年全球癌症新增病例及癌症死亡病例就高达2760万，而2018年2月，我国国家癌症中心发布的数据显示，我国癌症新增病例数以及死亡病例数占据全球癌症新发病人数的20％以上，癌症治疗现状十分严峻。目前，临床上针对癌症的疗法主要有手术、化学药物疗法、放射疗法、光热治疗、光动力治疗、免疫治疗和生物分子靶向治疗、声动力治疗等，而这些疗法均存在各种缺陷，如毒副作用大，对转移肿瘤疗效差，极易产生耐药性等。因此，急需开发新型的抗肿瘤药剂。
[0003]近年来活性氧自由基的生物学功能及其在癌症发展中的潜在作用已经有很多报道。活性氧自由基是由所有需氧生物产生的具有高反应活性的小分子，包括过氧化氢，超氧化物和羟基自由基等。活性氧自由基同时也是一种重要的胞内信号分子，参与许多细胞生物过程的调节，例如免疫防御机制，细胞信号传导，细胞发育，药物代谢，病毒感染机制，以及癌症的发展等。活性氧自由基作为氧代谢的副产物，在生物体内通过各种复杂的合成和降解途径不断地在细胞中产生和从细胞中除去。活性氧自由基的生产和清除之间的动态平衡至关重要，而当这种平衡遭到破坏时，高浓度存在的活性氧自由基会使细胞产生一系列的氧化应激，而增加的氧化应激通过改变细胞内氧化还原状态、氧化修饰关键氨基酸残基来破坏细胞蛋白质，脂质和DNA，从而在细胞中产生衰老，退行或致命的病变，这些病变与许多人类疾病有关，包括癌症，心血管和神经-退行性疾病等。
[0004]选择性治疗在癌症治疗中是必不可少的。活性氧自由基在细胞内存在“阈值概念”。阈值概念认为适度增加活性氧自由基可促进细胞增殖和存活。然而，当活性氧自由基的增加达到一定水平(毒性阈值)时，它可能压倒细胞的抗氧化能力并引发细胞死亡。在生理条件下，正常细胞通过控制活性氧自由基产生(促氧化剂)和消除(抗氧化能力)之间的平衡，维持氧化还原稳态与低水平的活性氧自由基。正常细胞可以通过调动“储备”的抗氧化能力，可以耐受一定水平的外源性活性氧自由基应激，以防止活性氧自由基水平达到细胞死亡阈值。而在癌细胞中，由代谢异常和致癌信号传导引起的活性氧自由基维持在一个较高的水平，并且通过抗氧化能力的上调和氧化还原动力学的转变，将活性氧自由基水平维持在毒性阈值以下。因此，癌细胞将更多地依赖于抗氧化系统，并且更容易受到外源性物质诱导的氧化应激影响。使用外源性调节剂改变癌细胞中的活性氧自由基的应激，可能使活性氧自由基升高至毒性阈值水平以上，从而导致细胞死亡。这为设计以使用活性氧自由基介导机制，选择性杀死癌细胞的治疗策略提供了生物化学基础。
[0005]通常有两种方法可以提高癌细胞中活性氧自由基的水平。一种方法是引入促进活性氧自由基生成的试剂，另一种方法是破坏细胞的抗氧化系统。虽然活性氧自由基产生剂
在单独使用的情况下是有效的，但是联合破坏抗氧化系统的药剂，可能更容易将癌细胞中的活性氧自由基升高至细胞毒性水平，而正常细胞仍处于适应性增殖振荡状态。

技术实现思路

[0006]为克服现有技术中存在的上述缺陷，本专利技术期望通过提高肿瘤细胞活性氧自由基和消耗肿瘤细胞内还原剂的双重机制来提高肿瘤细胞内活性氧自由基的水平，进而高效地杀死癌细胞。相关研究报道指出肉桂醛、漆黄素、吉马酮等能够提高细胞内的活性氧自由基水平，从而激发细胞的凋亡通路。大蒜素能够通过硫醇—二硫化物交换反应途径消耗细胞内的还原型谷胱甘肽上调活性氧自由基。在本专利技术中，提出制备一种协同提高活性氧自由基的双药(复合)纳米载药颗粒，通过协同提高肿瘤细胞内活性氧自由基水平，进而实现高效低毒的肿瘤治疗。
[0007]本专利技术提供了一种双药纳米制剂(新型的利用活性氧自由基实施抗肿瘤的纳米药剂)，所述纳米制剂包括高分子材料、大蒜素、活性氧自由基产生剂。
[0008]其中，所述高分子材料包括脂质体、聚乙二醇-聚乳酸乙醇酸、聚己内酯、白蛋白等中的一种或几种；优选地，为聚乙二醇-聚乳酸乙醇酸。
[0009]其中，所述活性氧自由基产生剂可以促进肿瘤细胞内生成更多的活性氧自由基，包括肉桂醛、漆黄素、吉马酮、香菇多糖、异土木香内酯、青蒿琥酯等中的一种或多种；优选地，为肉桂醛。
[0010]其中，所述大蒜素抑制肿瘤细胞内的抗氧化系统功能。
[0011]大蒜素是指从大蒜的鳞茎中提取的一种有机硫化合物，为二烯丙基三硫醚(dially trisulfied)。
[0012]其中，所述大蒜素、活性氧自由基产生剂两者协同可诱导肿瘤细胞内活性氧自由基水平升高。
[0013]其中，所述纳米药剂包括以下重量份的物质：高分子材料40-98份、活性氧自由基产生剂1-59份、大蒜素1-59份。
[0014]优选地，所述纳米药剂包括以下重量份的物质：高分子材料40-60份、活性氧自由基产生剂20-40份、大蒜素2-20份。
[0015]进一步优选地，所述纳米药剂包括以下重量份的物质：高分子材料59份、活性氧自由基产生剂39份、大蒜素2份。
[0016]其中，所述纳米制剂还可以包括肿瘤靶向分子，所述肿瘤靶向分子包括叶酸、RGD肽、透明质酸、双磷酸盐，但不限于此。
[0017]按所述纳米药剂各组分总重量为100份计算，所述纳米药剂中肿瘤靶向分子的重量份数为0-2份；优选地，为0-1份。
[0018]本专利技术还提供了一种双药纳米制剂的制备方法，利用高分子材料包裹大蒜素、活性氧自由基产生剂制备双药纳米制剂。
[0019]其中，所述高分子材料包括脂质体、聚乙二醇-聚乳酸乙醇酸、聚己内酯、白蛋白等中的一种或几种；优选地，为聚乙二醇-聚乳酸乙醇酸。
[0020]其中，所述大蒜素、活性氧自由基产生剂两者协同可诱导肿瘤细胞内活性氧自由基水平升高。
[0021]其中，所述活性氧自由基产生剂可以促进肿瘤细胞内生成更多的活性氧自由基，包括肉桂醛、漆黄素、吉马酮、香菇多糖、异土木香内酯、青蒿琥酯等中的一种或多种；优选地，为肉桂醛。
[0022]其中，所述大蒜素抑制肿瘤细胞内的抗氧化系统功能。
[0023]进一步地，还可以通过化学反应将肿瘤靶向分子修饰到所述高分子材料表面。
[0024]其中，所述肿瘤靶向分子包括叶酸、RGD肽、透明质酸、双磷酸盐，但不限于此。
[0025]其中，所述制备纳米制剂的方法包括纳米共沉淀法、单乳法、双乳法、化学链接法等中的一种或多种；优选地，为纳米共沉淀法。
[0026]其中，所述纳米制剂的制备方法以纳米共沉淀法为例，具体如下：
[0027](1)按照原料组分的重量配比，分别量取20-40份活性氧自由基产生剂，2-20份大蒜素，40-60份高分子材料(载药材料)。
[0028](2)将步骤(1)中量取的药物(活性氧自由基产生剂和大蒜素)和载药材料溶于1毫升的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种双药纳米制剂，其特征在于，所述纳米制剂包括高分子材料、大蒜素、活性氧自由基产生剂。2.如权利要求1所述的纳米制剂，其特征在于，所述高分子材料包括脂质体、聚乙二醇-聚乳酸乙醇酸、聚己内酯、白蛋白中的一种或几种。3.如权利要求1所述的纳米制剂，其特征在于，所述活性氧自由基产生剂包括肉桂醛、漆黄素、吉马酮、香菇多糖、异土木香内酯、青蒿琥酯中的一种或多种。4.如权利要求1所述的纳米制剂，其特征在于，所述纳米药剂包括以下重量份的物质：高分子材料40-98份、活性氧自由基产生剂1-59份、大蒜素1-59份。5.如权利要求1所述的纳米制剂，其特征在于，所述纳米制剂还包括肿瘤靶向分子，所述肿瘤靶向分子包括叶酸、RGD肽、透明质酸、双磷酸盐。6.如权利要求1所述的纳米制剂，其特征在于，利用所述高分子材料包裹大蒜素、活性氧自由基...

【专利技术属性】
技术研发人员：张强，柳懿桓，
申请(专利权)人：华东师范大学，
类型：发明
国别省市：