一种丹皮酚肟醚类化合物、其制备方法及医药用途技术

本发明专利技术涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及丹皮酚肟醚类化合物及其制备方法和在制药中的应用。该类化合物具有抗血小板聚集作用，可用于制备心脑血管疾病的治疗药物。本发明专利技术还涉及这类化合物的制备方法。

Paeonol oxime ether compound, preparation method and medical use thereof

The invention relates to the field of medicinal chemistry and pharmaceutical therapy, in particular to paeonol oxime ether compounds and a preparation method thereof and the application in pharmacy. The compounds have the effect of anti platelet aggregation and can be used for preparing drugs for treating cardiovascular and cerebrovascular diseases. The invention also relates to a process for the preparation of such compounds.

【技术实现步骤摘要】
一种丹皮酚肟醚类化合物、其制备方法及医药用途
本专利技术涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及丹皮酚肟醚类化合物及其制备方法和在制药中的应用。该类化合物具有抗血小板聚集作用，可用于制备心脑血管疾病的治疗药物。本专利技术还涉及这类化合物的制备方法。
技术介绍
心脑血管疾病具有极高的致死率或致残率，严重危害人类的生命健康。研究表明，心脑血管疾病发病机制复杂，动脉粥样硬化(As)为其主要的病理基础(中外医疗，2011(12):184.)。血栓的形成与动脉粥样硬化密切相关，是动脉粥样硬化的重要危险因素之一。中药治疗心脑血管疾病历史悠久，临床上采用活血化瘀法治疗心脑血管疾病等取得了令人瞩目的进展。从中药中寻找新药或先导化合物的研究是当前国内外创制新药的重要研究方向和非常活跃的研究领域。丹皮酚(Paeonol,Pae)是中药牡丹皮的主要活性成分，具有广泛的药理活性，包括抗血小板聚集、抗菌、消炎、镇痛、抗炎、抗病毒、抗肿瘤和抗过敏(BioorgMedChem,2005,13(21):5996-6001.)等作用，临床上用于痛症和皮肤疾病的治疗。研究发现，丹皮酚具有一定的抗血小板聚集作用，在动脉粥样硬化(AS)进程中发挥着重要的作用(中国中西医结合杂志,1996,16(3):187-9)，有望成为良好的心脑血管疾病的治疗药物。但由于丹皮酚具有易升华、水溶性差及在体内代谢速率较快等不足(ChinMedMat,2007,38:4-6)，使其临床应用受到一定的限制。以中药活性成分为先导化合物，结合结构与生物活性关系和代谢研究进一步进行结构修饰和类似物合成，以提高药效，降低毒性，改善药物理化性质和药代动力学已经成为新药创制的重要途径。本专利技术以丹皮酚为先导化合物，对其进行结构修饰，希望解决其存在的不足，以获得具有临床应用价值的心脑血管疾病治疗药物。丹皮酚体内代谢速率较快可能与其酚羟基有关，为此，我们对其酚羟基进行醚化，以提高其代谢稳定性，同时克服丹皮酚易升华的不足。有研究表明，肟或肟醚类衍生物具有广泛的生物活性，部分肟醚类衍生物具有良好的抗血小板聚集作用，如临床药物利多格雷等(EurJVascEndovasc,2000,19(2):162-168.)。鉴于此，本专利技术在丹皮酚羟基醚化的基础上，以其酮羰基为修饰位点，与盐酸羟胺反应形成肟，利用肟羟基与不同的胺基醇成醚，设计、合成了一系列具有抗血小板聚集作用的丹皮酚肟醚衍生物。
技术实现思路
本专利技术首次公开了一类具有抗血小板聚集活性的丹皮酚肟醚类化合物及其药学上可接受的盐、其制备方法及其医药用途。实验证明，该类化合物克服了丹皮酚易升华的不足，水溶性比丹皮酚好，且具有良好的抗血小板聚集活性，因此，它们可用于治疗心脑血管系统的疾病。本专利技术公开的化合物是通式Ⅰ所示的丹皮酚肟醚类化合物或其药学上可接受的盐：其中n为1～6的整数；R代表NR1R2；R1和R2可相同或不同，并且彼此独立地代表氢原子、C1-C6烷基、芳烃基、(CH2)n-NR3R4,其中n＝1-6、或R1和R2与其所连接的氮原子一起形成五至七元脂肪杂环，该环基可任意地由下述相同或不同的取代基单取代至五取代，所述取代基包括：C1-C6烷基、芳烃基、羟基或羟基-(C1-C6)烷基；R3和R4可相同或不同，并且彼此独立地代表氢原子或C1-C6烷基。进一步地，通式I所述化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：n为2～6的整数；R代表氨基、2-氨基乙胺基、2-乙胺基乙胺基、苯胺基、苄胺基、苯乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二正丁胺基、四氢吡咯基、哌啶基、吗啡啉基、哌嗪基、4-甲基哌啶基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、N-苄基哌嗪基或4-羟乙基哌嗪基。更进一步地，通式I所述化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：n为2～6的整数；R代表2-乙胺基乙胺基、苄胺基、苯乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、四氢吡咯基、哌啶基、吗啡啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、N-苄基哌嗪基或4-羟乙基哌嗪基。具体来说，通式I所述化合物优选自下列化合物：乙基丹皮酚肟2-[(2-乙胺基乙基)氨基]乙基醚；乙基丹皮酚肟2-苄胺基乙基醚；乙基丹皮酚肟2-二甲胺基乙基醚；乙基丹皮酚肟2-二乙胺基乙基醚；乙基丹皮酚肟2-(1-哌啶基)乙基醚；乙基丹皮酚肟2-(1-吗啡啉基)乙基醚；乙基丹皮酚肟2-(1-哌嗪基)乙基醚；乙基丹皮酚肟2-[(4-甲基)-1-哌嗪基]乙基醚；乙基丹皮酚肟2-[(4-乙基)-1-哌嗪基]乙基醚；乙基丹皮酚肟2-[(4-苄基)-1-哌嗪基]乙基醚；乙基丹皮酚肟2-[(4-羟乙基)-1-哌嗪基]乙基醚；乙基丹皮酚肟3-[(2-乙胺基乙基)氨基]丙基醚；乙基丹皮酚肟3-苄胺基丙基醚；乙基丹皮酚肟3-二甲胺基丙基醚；乙基丹皮酚肟3-二乙胺基丙基醚；乙基丹皮酚肟3-(1-哌啶基)丙基醚；乙基丹皮酚肟3-(1-吗啡啉基)丙基醚；乙基丹皮酚肟3-(1-哌嗪基)丙基醚；乙基丹皮酚肟3-[(4-甲基)-1-哌嗪基]丙基醚；乙基丹皮酚肟3-[(4-乙基)-1-哌嗪基]丙基醚；乙基丹皮酚肟3-[(4-苄基)-1-哌嗪基]丙基醚；乙基丹皮酚肟3-[(4-羟乙基)-1-哌嗪基]丙基醚；乙基丹皮酚肟4-[(2-乙胺基乙基)氨基]丁基醚；乙基丹皮酚肟4-苄胺基丁基醚；乙基丹皮酚肟4-二甲胺基丁基醚；乙基丹皮酚肟4-二乙胺基丁基醚；乙基丹皮酚肟4-(1-哌啶基)丁基醚；乙基丹皮酚肟4-(1-吗啡啉基)丁基醚；乙基丹皮酚肟4-(1-哌嗪基)丁基醚；乙基丹皮酚肟4-[(4-甲基)-1-哌嗪基]丁基醚；乙基丹皮酚肟4-[(4-乙基)-1-哌嗪基]丁基醚；乙基丹皮酚肟4-[(4-苄基)-1-哌嗪基]丁基醚；乙基丹皮酚肟4-[(4-羟乙基)-1-哌嗪基]丁基醚；乙基丹皮酚肟5-[(2-乙胺基乙基)氨基]戊基醚；乙基丹皮酚肟5-苄胺基戊基醚；乙基丹皮酚肟5-二甲胺基戊基醚；乙基丹皮酚肟5-二乙胺基戊基醚；乙基丹皮酚肟5-(1-哌啶基)戊基醚；乙基丹皮酚肟5-(1-吗啡啉基)戊基醚；乙基丹皮酚肟5-(1-哌嗪基)戊基醚；乙基丹皮酚肟5-[(4-甲基)-1-哌嗪基]戊基醚；乙基丹皮酚肟5-[(4-乙基)-1-哌嗪基]戊基醚；乙基丹皮酚肟5-[(4-苄基)-1-哌嗪基]戊基醚；乙基丹皮酚肟5-[(4-羟乙基)-1-哌嗪基]戊基醚；乙基丹皮酚肟6-[(2-乙胺基乙基)氨基]己基醚；乙基丹皮酚肟6-苄胺基己基醚；乙基丹皮酚肟6-二甲胺基己基醚；乙基丹皮酚肟6-二乙胺基己基醚；乙基丹皮酚肟6-(1-哌啶基)己基醚；乙基丹皮酚肟6-(1-吗啡啉基)己基醚；乙基丹皮酚肟6-(1-哌嗪基)己基醚；乙基丹皮酚肟6-[(4-甲基)-1-哌嗪基]己基醚；乙基丹皮酚肟6-[(4-乙基)-1-哌嗪基]己基醚；乙基丹皮酚肟6-[(4-苄基)-1-哌嗪基]己基醚；乙基丹皮酚肟6-[(4-羟乙基)-1-哌嗪基]己基醚。更具体来讲，通式I所述化合物进一步优选自下列化合物：乙基丹皮酚肟2-二乙胺基乙基醚(化合物编号：I1，下同)；乙基丹皮酚肟2-(1-哌啶基)乙基醚(I2)；乙基丹皮酚肟2-(1-吗啡啉基)乙基醚(I3)；乙基丹皮酚肟2-(1-哌嗪基)乙基醚(I4)；乙基丹皮酚肟2-[(4-甲基)-1-哌嗪基]乙基本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式I所示的丹皮酚肟醚类化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.通式I所示的丹皮酚肟醚类化合物或其药学上可接受的盐：其中：n为1～6的整数；R代表NR1R2；R1和R2可相同或不同，并且彼此独立地代表氢原子、C1-C6烷基、芳烃基、(CH2)n-NR3R4,其中n＝1-6、或R1和R2与其所连接的氮原子一起形成五至七元脂肪杂环，该环基可任意地由下述相同或不同的取代基单取代至五取代，所述取代基包括：C1-C6烷基、芳烃基、羟基或羟基-(C1-C6)烷基；R3和R4可相同或不同，并且彼此独立地代表氢原子或C1-C6烷基。2.根据权利要求1所述的通式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：n为2～6的整数；R代表氨基、2-氨基乙胺基、2-乙胺基乙胺基、苯胺基、苄胺基、苯乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二正丁胺基、四氢吡咯基、哌啶基、吗啡啉基、哌嗪基、4-甲基哌啶基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、N-苄基哌嗪基或4-羟乙基哌嗪基。3.根据权利要求2所述的通式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：n为2～6的整数；R代表2-乙胺基乙胺基、苄胺基、苯乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、四氢吡咯基、哌啶基、吗啡啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、N-苄基哌嗪基或4-羟乙基哌嗪基。4.根据权利要求1所述的丹皮酚肟醚类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自：乙基丹皮酚肟2-[(2-乙胺基乙基)氨基]乙基醚；乙基丹皮酚肟2-苄胺基乙基醚；乙基丹皮酚肟2-二甲胺基乙基醚；乙基丹皮酚肟2-二乙胺基乙基醚；乙基丹皮酚肟2-(1-哌啶基)乙基醚；乙基丹皮酚肟2-(1-吗啡啉基)乙基醚；乙基丹皮酚肟2-(1-哌嗪基)乙基醚；乙基丹皮酚肟2-[(4-甲基)-1-哌嗪基]乙基醚；乙基丹皮酚肟2-[(4-乙基)-1-哌嗪基]乙基醚；乙基丹皮酚肟2-[(4-苄基)-1-哌嗪基]乙基醚；乙基丹皮酚肟2-[(4-羟乙基)-1-哌嗪基]乙基醚；乙基丹皮酚肟3-[(2-乙胺基乙基)氨基]丙基醚；乙基丹皮酚肟3-苄胺基丙基醚；乙基丹皮酚肟3-二甲胺基丙基醚；乙基丹皮酚肟3-二乙胺基丙基醚；乙基丹皮酚肟3-(1-哌啶基)丙基醚；乙基丹皮酚肟3-(1-吗啡啉基)丙基醚；乙基丹皮酚肟3-(1-哌嗪基)丙基醚；乙基丹皮酚肟3-[(4-甲基)-1-哌嗪基]丙基醚；乙基丹皮酚肟3-[(4-乙基)-1-哌嗪基]丙基醚；乙基丹皮酚肟3-[(4-苄基)-1-哌嗪基]丙基醚；乙基丹皮酚肟3-[(4-羟乙基)-1-哌嗪基]丙基醚；乙基丹皮酚肟4-[(2-乙胺基乙基)氨基]丁基醚；乙基丹皮酚肟4-苄胺基丁基醚；乙基丹皮酚肟4-二甲胺基丁基醚；乙基丹皮酚肟4-二乙胺基丁基醚；乙基丹皮酚肟4-(1-哌啶基)丁基醚；乙基丹皮酚肟4-(1-吗啡啉基)丁基醚；乙基丹皮酚肟4-(1-哌嗪基)丁基醚；乙基丹皮酚肟4-[(4-甲基)-1-哌嗪基]丁基醚；乙基丹皮酚肟4-[(4-乙基)-1-哌嗪基]丁基醚；乙基丹皮酚肟4-[(4-苄基)-1-哌嗪基]丁基醚；乙基丹皮酚肟4-[(4-羟乙基)-1-哌嗪基]丁基醚；乙基丹皮酚肟5-[(2-乙胺基乙基)氨基]戊基醚；乙基丹皮酚肟5-苄胺基戊基醚；乙基丹皮酚肟5-二甲胺基戊基醚；乙基丹皮酚肟5-二乙胺基戊基醚；乙基丹皮酚肟5-(1-哌啶基)戊基醚；乙基丹皮酚肟5-(1-吗啡...

【专利技术属性】
技术研发人员：何黎琴，柏志伟，张灼，
申请(专利权)人：何黎琴，
类型：发明
国别省市：安徽,34