一种甲基芳基硫醚类化合物及其合成方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种式(2)所示的甲基芳基硫醚类化合物及其合成方法和应用，在反应溶剂中，以芳基卤化物或芳基类卤化物，与碳酸二甲酯及硫代乙酸钾为反应原料，在金属钯催化剂作用下，在配体、碱的作用下，反应得到所述甲基芳基硫醚类化合物。本发明专利技术合成方法反应条件温和，原料价廉易得，反应操作简单，产率较高。本发明专利技术合成的甲基芳基硫醚类化合物可为多种天然产物和药物的合成提供关键的骨架结构，可以广泛适用于工业化规模生产。

Methyl aryl thioether compound, synthetic method and application thereof

The invention discloses a type (2) shows the methyl aryl sulfide compounds and synthesis method and application thereof, in a reaction solvent, with aryl halide or aryl halide class, and dimethyl carbonate two and potassium thiolacetate as the raw material, the metal palladium catalyst, ligand and alkali in under the reaction of the methyl aryl sulfide compounds. The synthesis method of the invention has mild reaction condition, cheap and easy raw material, simple reaction operation and high yield. The inventive methyl aryl thioether compound can provide a key skeleton structure for the synthesis of a variety of natural products and medicines, and can be widely applied to industrial scale production.

【技术实现步骤摘要】
一种甲基芳基硫醚类化合物及其合成方法和应用
本专利技术涉及一种甲基芳基硫醚类化合物的合成方法，属于有机化合物工艺应用

技术介绍
碳硫键广泛存在于生命分子、天然产物、食品药品、材料及农药中。以药物为例，含硫的分子骨架常被应用在抗菌、抗病毒、抗癌等药物分子中。芳基甲基硫醚类药物以及其所对应的砜、亚砜类药物在现代医学中展现了其独特的重要性，如下结构式所示：传统方法构建甲基硫醚类化合物主要通过两种途径，一种是利用甲基硫化合物直接引入，代表化合物有甲硫醇和甲硫醇钠。甲硫醇沸点低，恶臭，高浓度时能麻痹中枢神经，使用需格外注意它的毒性和环境污染等问题。2014年11月15日，美国杜邦公司位于休斯敦东南拉波特地区的工厂，发生化学品泄漏事故，5名工人直接暴露于有害气体甲硫醇中，造成4人死亡、1人受伤。事故是由于在斯特朗路厂区一个储存甲硫醇的存储罐阀门失效，造成甲硫醇大量泄漏。另一种制备甲基硫醚类化合物可以通过芳基硫醇甲基化的过程。常见的甲基源有碘甲烷及硫酸二甲酯。碘甲烷经济成本高昂，原子利用率低。硫酸二甲酯属高毒类，作用与芥子气相似，急性毒性类似光气，单这一点就让人们对其望而却步。
技术实现思路
本专利技术克服现有技术的上述缺陷，首次创新地提出了一种甲基芳基硫醚类化合物及其合成方法，通过使用金属钯催化剂，芳基卤化物或芳基类卤化物与碳酸二甲酯与硫代乙酸钾反应，可以高效地实现反应的转化，本专利技术的方法操作简单、效率高、产率高。本专利技术提出的甲基芳基硫醚类化合物，其结构如式(2)所示：其中，R包括但不限于是芳环、取代芳环。X包括但不限于卤素、硝基。优选地，R选自苯环、取代苯环、杂环、取代杂环、稠环、取代稠环。X包括卤素氟、氯、溴、碘、硝基。优选地，R选自苯环，单取代苯环、多取代苯环，单杂原子杂环、多杂原子杂环，取代的单杂原子杂环、取代的多杂原子杂环。X包括卤素氟、氯、溴、碘、硝基。进一步优选地，R选自苯环；酰基、酰胺基、硝基、酯基、氰基、三氟甲基、氨基，糖苷，烷基链取代的苯环，硝基和氨基同时取代的苯环，氯和酰胺同时取代的苯环，两个甲氧基同时取代的苯环；含氧六元环、含氮五元杂环、含氮六元杂环、含氮六并五杂环、含氮六并六杂环；取代的含氧六元环，含氮五元杂环、含氮六元杂环，含氮六并五杂环，含氮六并六杂环。X包括卤素氟、氯、溴、碘、硝基。进一步优选地，R选自苯环；乙酰基、苯甲酰基、硝基、甲酯基、氰基、三氟甲基、氨基于邻、间、对位取代的苯环；含氧六元环、含氮五元杂环、含氮六元杂环、含氮六并五杂环、含氮六并六杂环；甲基、甲氧基、氨基、苄基、氰基、甲胺、乙胺、异丙基胺、叔丁胺、氯、含氧环取代的含氧六元环、含氮五元杂环、含氮六元杂环、含氮六并五杂环、含氮六并六杂环。X包括卤素氟、氯、溴、碘、硝基。进一步优选地，R选自本专利技术采用式(1)所示的芳基卤化物或芳基类卤化物(底物)和碳酸二甲酯(DMC)与硫代乙酸钾(KSAc)为原料，在反应溶剂中，在金属钯催化剂的作用下，在配体、碱的作用下，进行合成反应，可以高效地实现反应的转化，合成如式(2)所示的芳基甲基硫醚类化合物。所述反应过程如反应式(I)所示。其中，R包括但不限于是芳环、取代芳环。X包括但不限于卤素、硝基。优选地，R选自苯环、取代苯环、杂环、取代杂环、稠环、取代稠环。X包括卤素氟、氯、溴、碘、硝基。优选地，R选自苯环，单取代苯环、多取代苯环，单杂原子杂环、多杂原子杂环，取代的单杂原子杂环、取代的多杂原子杂环。X包括卤素氟、氯、溴、碘、硝基。进一步优选地，R选自苯环；酰基、酰胺基、硝基、酯基、氰基、三氟甲基、氨基，糖苷，烷基链取代的苯环，硝基和氨基同时取代的苯环，氯和酰胺同时取代的苯环，两个甲氧基同时取代的苯环；含氧六元环、含氮五元杂环、含氮六元杂环、含氮六并五杂环、含氮六并六杂环；取代的含氧六元环，含氮五元杂环、含氮六元杂环，含氮六并五杂环，含氮六并六杂环。X包括卤素氟、氯、溴、碘、硝基。进一步优选地，R选自苯环，乙酰基、苯甲酰基、硝基、甲酯基、氰基、三氟甲基、氨基于邻、间、对位取代的苯环；含氧六元环、含氮五元杂环、含氮六元杂环、含氮六并五杂环、含氮六并六杂环；甲基、甲氧基、氨基、苄基、氰基、甲胺、乙胺、异丙基胺、叔丁胺、氯、含氧环取代的含氧六元环、含氮五元杂环、含氮六元杂环、含氮六并五杂环、含氮六并六杂环。X包括卤素氟、氯、溴、碘、硝基。进一步优选地，R选自本专利技术中，所述金属钯催化剂是Pd(OAc)2、PdCl2、Pd(TFA)2、Pd(dba)2、Pd2(dba)3、PdCl2(dppf)或PdCl2(dppp)。优选地，所述钯催化剂为Pd(OAc)2。本专利技术中，所述金属钯催化剂的用量为式(1)所示的芳基卤化物或芳基类卤化物(底物1)摩尔用量的1‐10mol％。优选地，所述钯催化剂的用量为式(1)所示的芳基卤化物或芳基类卤化物摩尔用量的5mol％。本专利技术中，所述配体是所述配体选自PPh3、PtBu3、三环己基膦、三呋喃基膦、1,1-双(二苯基膦)甲烷、1,2-双(二苯基膦)乙烷、1,3-双(二苯基膦)丙烷、1,4-双(二苯膦基)丁烷、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁或2,2'-双二苯膦基-1,1'-联萘；优选地，所述配体是PPh3。本专利技术中，所述配体的用量为原料如式(1)所示的芳基卤化物或芳基类卤化物(底物1)摩尔用量的1‐20mol％。优选地，所述配体的用量为式(1)所示的芳基卤化物(底物1)摩尔用量为摩尔用量的10mol％。本专利技术中，所述碱包括但不限于为tBuOK、K3PO4、K2CO3、Cs2CO3、NaOAc、三乙胺、4,4‐二甲氨基吡啶、NaOH,KOH,Na2CO3或DBU(二环脒)。优选地，所述碱为KOtBu。本专利技术中，所述式(1)所示的芳基卤化物或芳基类卤化物和所述碱的摩尔比为1:1‐1:5；优选地，为1：3。本专利技术中，所述反应溶剂包括但不限于DMSO、甲苯、DMF、DMA、1,2‐二氯乙烷、THF、乙腈、氯苯、1,4‐二氧六环、乙醇。优选地，所述反应溶剂为DMSO。本专利技术中，所述合成反应是在60‐150℃温度下进行。优选地，是在120℃温度下进行。本专利技术中，所述合成反应的时间为8‐24；优选地为，12。本专利技术中，所述反应原料芳基卤化物，与硫代乙酸钾的摩尔比例为1:1‐1:5。优选地，摩尔比例为1:3。本专利技术中，所述反应原料芳基卤化物，与碳酸二甲酯的摩尔比例为1:1‐1:10。优选地，摩尔比例为1:5。具体地，本专利技术合成反应是在反应瓶A中，将原料芳基卤化物(底物，Xmmol)，碳酸二甲酯(Ymmol)，硫代乙酸钾(Zmmol)、催化剂Pd(OAc)2(Ummol％)，配体PPh3(Vmmol％)，碱KOtBu(Wmol％)。溶解在QmL反应溶剂中，室温下，反应在120℃下反应12个小时。用TLC检测反应进程。反应完毕后，直接加硅胶，旋干柱层析，分离得到目标产物2。本专利技术所述合成反应是通过硫代乙酸钾和碳酸二甲酯现场生成硫甲基物种，在金属钯催化剂的催化的条件下与芳基卤化物或芳基类卤化物反应得到甲基硫醚类化合物。本专利技术还提出了按照本专利技术上述合成方法制备得到的如式(2)所示的芳基甲基硫醚类化合物。本专利技术还提出了所述的芳基甲基硫醚类化合物在制备抗菌、抗病毒、抗癌等药物分子中的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种甲基芳基硫醚类化合物，其特征在于，其结构如式(2)所示：

【技术特征摘要】
1.一种甲基芳基硫醚类化合物，其特征在于，其结构如式(2)所示：其中，R选自苯环；乙酰基、苯甲酰基、硝基、甲酯基、氰基、三氟甲基、氨基于邻、间、对位取代的苯环；含氧六元环、含氮五元杂环、含氮六元杂环、含氮六并五杂环、含氮六并六杂环；甲基、甲氧基、氨基、苄基、氰基、甲胺、乙胺、异丙基胺、叔丁胺、氯、含氧环取代的含氧六元环、含氮五元杂环、含氮六元杂环、含氮六并五杂环、含氮六并六杂环。2.如权利要求1所述的甲基芳基硫醚类化合物，其特征在于，R选自3.一种甲基芳基硫醚类化合物的合成方法，其特征在于，以式(1)所示的芳基卤化物或芳基类卤化物，与碳酸二甲酯DMC及硫代乙酸钾KSAc为原料，在反应溶剂中，在金属钯催化剂的作用下，在配体、碱的作用下，进行合成反应，得到如式(2)所示的甲基芳基硫醚类化合物；所述反应过程如反应式(I)所示；其中，R选自苯环；乙酰基、苯甲酰基、硝基、甲酯基、氰基、三氟甲基、氨基于邻、间、对位取代的苯环；含氧六元环、含氮五元杂环、含氮六元杂环、含氮六并五杂环、含氮六并六杂环；甲基、甲氧基、氨基、苄基、氰基、甲胺、乙胺、异丙基胺、叔丁胺、氯、含氧环取代的含氧六元环、含氮五元杂环、含氮六元杂环、含氮六并五杂环、含氮六并六杂环；X选自卤素氟、氯、溴、碘、硝基。4.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，R选自5.如权利要求3或4所述的甲基芳基硫醚类化合物的合成方法，其特征在于，所述金属钯催化剂是Pd(OAc)2、PdCl2、Pd(TFA)2、Pd(dba)2、Pd2(dba)3、PdCl2(dppf)或PdCl2(dppp)；所述金属钯催化剂的用量为式(1)所...

【专利技术属性】
技术研发人员：姜雪峰，乔宗君，
申请(专利权)人：华东师范大学，
类型：发明
国别省市：上海,31