喹唑啉-7-醚化合物及使用方法技术

本发明专利技术提供喹唑啉-7-醚衍生物，尤其是4-苯胺基-6-丁烯酰胺基-喹唑啉-7-醚衍生物，其为受体蛋白酪氨酸激酶(RTK)抑制剂。该化合物可用于治疗诸如过度增殖性疾病(例如癌症)的涉及RTK活性的疾病或病症。还提供所述喹唑啉衍生物的制备方法和单独或在药物组合物中作为治疗剂的使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术提供喹唑啉-7-醚衍生物，尤其是4-苯胺基-6-丁烯酰胺基-喹唑啉-7-醚衍生物，其为受体蛋白酪氨酸激酶(RTK)抑制剂。该化合物可用于治疗诸如过度增殖性疾病(例如癌症)的涉及RTK活性的疾病或病症。还提供所述喹唑啉衍生物的制备方法和单独或在药物组合物中作为治疗剂的使用方法。【专利说明】本申请案要求2011年5月17日提交的国际专利申请PCT/CN2011/074165的优先权,其全部内容以引用方式并入本文中。
本专利技术涉及药物领域，尤其涉及4-苯胺基-6- 丁烯酰胺基-7-烷氧基-喹唑啉衍生物的制备和含有这些衍生物的药物组合物，以及它们作为治疗剂，尤其作为泛-ErbB家族激酶抑制剂的用途。
技术介绍
细胞信号转导是基本机制。在信号转导期间，胞外刺激在细胞内传递以调节包括细胞增殖、分化、细胞凋亡和细胞迁移在内的各种细胞过程。大量的信号转导是通过生长因子与蛋白酪氨酸激酶(PTK)的蛋白酪氨酸激酶跨膜受体(RTK)结合而介导的。当RTK不适当地或组成性活化时，诸如过度表达或突变引起的异常RTK活性导致不受控制的细胞增殖或分化，并导致疾病。已知的异常RTK活性引起的疾病包括银屑病、类风湿关节炎、多种类型的癌症、血管生成、动脉粥样硬化等。RTK由许多家族组成，其中之一是由 EGFr (也叫 ErbBl)、HER2 (ErbB2)、HER3 (ErbB3)和 HER4 (ErbB4)组成的 ErbB 家族。这些RTK含有用于配体结合的胞外糖基化域、跨膜域和能够磷酸化蛋白酪氨酸的胞内细胞质催化域。HER3不具有能够使蛋白中酪氨酸磷酸化的胞内细胞质催化域。RTK催化活性可以由受体过度表达或由配体 介导的二聚活化。ErbB家族RTK可以形成同源二聚体或异源二聚体。同源二聚的一个例子来自与EGF家族配体(包括EGF、转化生长因子、β细胞素、上皮调节蛋白等)结合的EGFr。EGFr家族RTK之间的异源二聚可以由调蛋白(也叫神经调节蛋白)结合来加速。即使HER3不具有受体激酶活性，其与HER2或HER4的异源二聚也可以显著增强受体激酶二聚和酪氨酸磷酸化催化活性。EGFr的过度活化与诸如NSCLC、膀胱癌、头颈癌、脑癌和其它癌症的增殖性疾病有关，而HER2的过度活性与乳癌、卵巢癌、子宫癌、胃癌和胰腺癌等有关。因此，ErbB家族RTK的抑制可以提供与特有的异常erbB家族RTK活性相关的疾病的治疗。许多出版物讨论了 erB家族RTK的生物活性和它们与不同疾病的关系，例如以下论文和专利:Reid, A.等，Eur.J.Cancer, 2007,43,481 ；Doebele, R.C.等，Lung Cancer,2010, 69,1-12 ；0cana, A.；Amir, E, Cancer Treat.Rev.,2009,35,685-91 ；Minkovsky, N.等，Current Opinion in Investigational Drugs,2008,9,1336-1346 ;W02002/66445, W01999/09016, US06627634 等。许多专利公开了 RTK抑制剂或喹唑啉衍生物的相关技术，例如:W09630347 (中国专利申请CN96102992.7)公开了一些用于过度增殖性疾病治疗的4-苯胺基喹唑啉衍生物。W09738973 (中国申请 CN97194458)和 W02009/140863 (中国申请 CN2009000557)公开了不可逆酪氨酸激酶抑制剂的制备和药物应用。W00006555(中国申请CN99808949)公开了某些喹唑啉衍生物抑制RTK活性。W09935146 (中国申请CN99803887)公开了与RTK激酶抑制剂活性相同的包括喹唑啉在内的一系列稠合杂芳香化合物。另外，诸如CN01817895、CN93103556、 CN98807303、 CN96193526、 CN01812051、 CN99803887、 CN0410089867、CN03811739 的中国专利申请；美国专利 US5521884、US6894051、US6958335、US5457105、US5616582、US5770599、US5747498、US690022U US6391874、US6713485、US6727256、US6828320、US7157466全都公开了各种类型的喹唑啉衍生物能够抑制多种类型RTK的活性。若干基于喹唑啉的激酶抑制剂在美国、欧洲和许多其它国家已经被批准用于癌症的治疗，例如吉非替尼(gefitinib)(商品名易瑞沙(Irresa)),埃罗替尼(erlotinib)(商品名特罗凯(Tarceva)),拉帕替尼(Iapatinib)(商品名泰嘉锭(Tykerb))等。随着生物机制研究的不断改进，增殖性疾病尤其是癌症的诊断和治疗变得更加精确、更加具有针对性和更加个性化。因此，对临床应用来说迫切需要开发针对增殖性疾病和癌症的高效和高靶向的药物。
技术实现思路
本专利技术提供式(I)的喹唑啉-7-醚衍生物或本文所详述的任何变体，及其可药用盐和前药，其可用于治疗涉及RTK的癌症。具体地，本专利技术涉及式(I)化合物，或本文所详述的任何变体，其作为EGFR和ErbB2的抑制剂。还提供含有式(I)化合物的制剂和使用所述化合物治疗需要治疗的个体的方法。另外，描述了制备式(I)的抑制化合物的方法。在一个方面，提供式(I)化合物:【权利要求】1.一种式(I)化合物，或者其盐、溶剂化物、多晶型物、代谢物或前药: 2.权利要求1所述的化合物，其中Ar为任选地被O到4个独立地选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷基、乙炔基、乙烯基、C1-C3烷氧基、-O (CH2) nAr\- (CH2) mAr2和-S (O) 2Ar3的取代基取代的苯基。3.权利要求2所述的化合物，其中Ar为被I到3个独立地选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷基、乙炔基、乙烯基、C1-C3烷氧基、-O (CH2) nAr\- (CH2) mAr2和-S (O) 2Ar3的取代基取代的苯基。4.权利要求3所述的化合物，其中Ar为选自以下的取代的苯基: 5.权利要求3所述的化合物，其中Ar为3-氯-4-氟苯基。6.权利要求1所述的化合物，其中Ar为任选地被O到4个独立地选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷基、乙炔基、乙烯基、C1-C3烷氧基、-O (CH2) nAr\- (CH2) mAr2和-S (O) 2Ar3的取代基取代的单环杂芳基。7.权利要求6所述的化合物，其中Ar为选自以下的取代的杂芳基: 8.权利要求1到7中任一项所述的化合物，其中L为键。9.权利要求1到7中任一项所述的化合物，其中L为CH2。10.权利要求1到9中任一项所述的化合物，其中M为含有一个或更多个独立地选自O、N和S的环杂原子的6-10元二环杂环，被一个或更多个选自卤素、C1-C3烷基、羟基和C1-C3烷氧基的取代基取代。11.权利要求10所述的化合物，其中M为 12.权利要求1到9中任一项所述的化合物，其中M为含有一个或更多个独立地选自0、N和S的环杂原子的未取代的6-10元二环杂环。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)化合物，或者其盐、溶剂化物、多晶型物、代谢物或前药：其中：Ar为单环芳基或单环杂芳基，任选地被0到4个独立地选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1?C3烷基、乙炔基、乙烯基、C1?C3烷氧基、?O(CH2)nAr1、?(CH2)mAr2和?S(O)2Ar3的取代基取代；m和n独立地为0或1；Ar1、Ar2、Ar3中的每一个独立地为单环芳基或者5元或6元杂芳基，其中芳基或杂芳基中的每一个任选地被0到3个独立地选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1?C3烷基、C2?C3炔基、C2?C3烯基和C1?C3烷氧基的取代基取代；L为键或CH2；并且M为含有一个或更多个独立地选自O、N和S的环杂原子的6?10元二环杂环，任选地被一个或更多个独立地选自卤素、C1?C3烷基、羟基和C1?C3烷氧基的取代基取代。FDA0000416281580000011.jpg

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈旺，萧伟，杰克·满，张爱民，郑晓玲，王振中，郭庆明，李瑛光，
申请(专利权)人：江苏康缘药业股份有限公司，
类型：
国别省市：