The invention relates to a novel 3 by selecting (4 (Bian Yangji) phenyl) 4 hexenoic acid derivatives and two dipeptidyl peptidase 4 (Dipeptidyl peptidas E 4, DPPIV) inhibitors, sulfonylureas (Sulfonylurea), thiazolidine ketone two (Thiazolidinediones, TZD) and double guanidine (Biguanide) and sodium glucose cotransporter 2 (sodium/glucose cotransporter 2) inhibitors group consisting of at least one other effective components and to form drug or compound agent for prevention or treatment of metabolic diseases in pharmaceutical compositions. By using the compositions of the present invention from various animal models of diabetes disease significantly decreased blood glucose good effect, which can effectively apply for obesity, diabetes, type II diabetes, impaired glucose tolerance, insulin resistance syndrome, hyperglycemia, hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, blood cholesterol too much disease, dyslipidemia, X syndrome and other metabolic disease prevention or treatment of a pharmaceutical composition.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含新型3-(4-(苄氧基)苯基)-4-己烯酸衍生物及其它有效成分的代谢性疾病的预防或治疗用复合制剂
本专利申请主张于2014年10月17日向韩国专利局提交的韩国申请权利第10-2014-0141216号的优选权,该专利申请的公开事项引入本说明书作为参考。本专利技术涉及可通过选择新型3-(4-(苄氧基)苯基)-4-己烯酸衍生物和由二肽基肽酶4(Dipeptidylpeptidase-4,DPPIV)抑制剂类、磺脲(Sulfonylurea)类、噻唑烷二酮(Thiazolidinediones,TZD)类、双胍(Biguanide)类及钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium/glucosecotransporter2)抑制剂类药物组成的组中选择至少一种其它有效成分来以并用或复合剂形态给药的预防或治疗代谢性疾病的药学组合物。
技术介绍
糖尿病作为在全世界超过1亿人患病疾病,正持续地威胁人们的健康。糖尿病可分为I型及Ⅱ型的2种临床症状。也被公知为胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)的I型糖尿病来源于作为生成胰岛素的胰腺β细胞的自体免疫性破坏,并且需要外因性胰岛素的定期给药。也被公知为非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)的Ⅱ型糖尿病呈现丧失适当地调节血糖水平的能力。人们所患的Ⅱ型糖尿病的特征在于,Ⅱ型糖尿病在胰岛素分泌过程中的缺陷或胰岛素抵抗(insulinresistance),即几乎无胰岛素或者无法有效地使用胰岛素。另一方面,在糖尿病中,高数值的葡萄糖积聚于血液及小便的内部,由此产生与过度的排尿、口渴、饥饿、脂肪及蛋白质代谢相关的问题。这种糖尿病可产生威胁生活的并发症 ...
【技术保护点】
一种预防或治疗代谢性疾病的组合物,其特征在于,包含(a)作为第一有效物质的由化学式1表示的化合物、其的光学异构体、水化物、溶剂化物或其药学上可接受的盐以及(b)作为第二有效物质的选自由二肽基肽酶4抑制剂类、磺脲类、噻唑烷二酮类,双胍类以及钠‑葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂类化合物组成的组中的一种以上的化合物:化学式1:
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.17 KR 10-2014-01412161.一种预防或治疗代谢性疾病的组合物,其特征在于,包含(a)作为第一有效物质的由化学式1表示的化合物、其的光学异构体、水化物、溶剂化物或其药学上可接受的盐以及(b)作为第二有效物质的选自由二肽基肽酶4抑制剂类、磺脲类、噻唑烷二酮类,双胍类以及钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂类化合物组成的组中的一种以上的化合物:化学式1:在上述化学式1中,为单键或双键;A以及E分别独立地为C、N或O;n为0~5;X为单键、C1-10的直链或侧链亚烷基;R1为-H、-OH、卤素、C1-10的直链或侧链烷基、C1-10的直链或侧链烷氧基、C5-10的环烷基或C5-10的环烯基;R2、R3以及R5分别独立地为-H、-OH、卤素、C1-10的直链或侧链烷基或C1-10的直链或侧链烷氧基;上述R2以及R3能够和与它们相连接的多种原子一同形成C5-10的环烷基、C6-10的芳基、包含一个以上的选自由N、O以及S组成的组中的杂原子的5-10原子杂环烷基或包含一个以上的选自由N、O及S组成的组中的杂原子的5-10原子杂芳基;R4A为-H、-OH、=O、未取代或取代的C6-10芳基或包含一个以上的选自由N、O及S组成的组中的杂原子的未取代或取代的C5-10的杂芳基,上述取代的C6-10芳基以及取代的C5-10的杂芳基中的一种以上能够独立地被选自由-OH、卤素、腈基、未取代或一个以上的卤素被取代的C1-5直链或侧链烷基、未取代或一个以上的卤素被取代的C1-5直链或侧链烷氧基、C1-10的直链或侧链烷基磺酰基、以及组成的组中的一种以上的取代基取代,上述m以及q分别独立地为1~10的整数,在上述未取代或取代的C5-10的杂芳基能够与苯基稠合;上述R3以及R4A能够和与它们相连接的多种原子一同形成C5-10的环烷基、C6-10的芳基、包含一个以上的选自由N、O及S组成的组中的杂原子的5-10原子杂环烷基或包含一个以上的选自由N、O及S组成的组中的杂原子的5-10原子杂芳基,上述C5-10的环烷基、C6-10的芳基、5-10原子杂环烷基以及5-10原子杂芳基能够独立地被C1-5直链或侧链烷氧基取代;R4B不存在或者R4B能够和与R4B相连接的原子以及R4A一同形成包含一个以上的选自由N、O以及S组成的组中的杂原子的C5-10杂环。2.根据权利要求1所述的预防或治疗代谢性疾病的组合物,其特征在于,为单键或双键;A以及E独立地为C、N或O;n为0~3;X为单键或者C1-5直链或侧链亚烷基;R1为-H、-OH、卤素、C1-5的直链或侧链烷基、C1-5的直链或侧链烷氧基、C5-8的环烷基或C5-8的环烯基;R2、R3以及R5独立地为-H、-OH、卤素、C1-5的直链或侧链烷基或者C1-5的直链或侧链烷氧基;上述R2以及R3能够和与它们相连接的多种原子一同形成C5-8的环烷基、C6-8的芳基、包含一个以上的选自由N、O及S组成的组中的杂原子的5-8原子杂环烷基或包含一个以上的选自由N、O及S组成的组中的杂原子的5-8原子杂芳基;R4A为-H、-OH、=O、未取代或取代的C6-8芳基或者包含一个以上的选自由N、O及S组成的组中的杂原子的未取代或取代的C5-8的杂芳基,上述取代的C6-8芳基以及取代的C5-8杂芳基中的一种以上能够独立地被选自由-OH、卤素、腈基、未取代或一个以上的卤素被取代的C1-5直链或侧链烷基、未取代或一个以上的卤素被取代的C1-5直链或侧链烷氧基、C1-8的直链或侧链烷基磺酰基、以及组成的组中的一种以上的取代基取代,上述m以及q独立地为1~5的整数,上述未取代或取代的C5-8的杂芳基能够与苯基稠合;上述R3以及R4A能够和与它们相连接的多种原子一同形成C5-8的环烷基、C6-8的芳基、包含一个以上的选自由N、O及S组成的组中的杂原子的5-8原子杂环烷基或者包含一个以上的选自由N、O及S组成的组中的杂原子的5-8原子杂芳基,上述C5-8的环烷基、C6-8的芳基、5-8原子杂环烷基以及5-8原子杂芳基能够独立地被C1-5直链或侧链烷氧基取代;R4B不存在或者R4B能够和与R4B相连接的原子以及R4A一同形成包含一个以上的选自由N、O以及S组成的组中的杂原子的C5-10杂环。3.根据权利要求1所述的预防或治疗代谢性疾病的组合物,其特征在于,为单键或双键;A以及E独立地为C或N;n为0~1;X为单键或C1-3直链或侧链亚烷基;R1为–H或R2、R3以及R5独立地为-H,上述R2以及R3能够以相连接的方式形成苯基;R4A为-H、-OH、=O、上述R3以及R4A能够和与它们相连接的多种原子一同形成苯基,上述苯基能够被甲氧基取代;R4B不存在或者R4B能够和与R4B相连接的原子以及R4A一同形成4.根据权利要求1所述的预防或治疗代谢性疾病的组合物,其特征在于,由上述化学式1表示的化合物能够为选自下述化合物组中的一种:(1)3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)-4-己烯酸;(2)3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)-4-己烯酸L-赖氨酸盐;(3)4-(4-(3-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)-4-己烯酸;(4)3-(4-(3-(4-氧代环己基-1-烯基)苄氧基)苯基)-4-己烯酸;(5)3-(4-(3-(4-羟基环己基-1-烯基)苄氧基)苯基)-4-己烯酸;(6)3-(4-(3-(4-羟基环己基-1-烯基)苄氧基)苯基)-4-己烯酸L-赖氨酸盐;(7)(3S)-3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)-4-己烯酸;(8)(3R)-3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)-4-己烯酸;(9)(3S)-3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)-4-己烯酸L-赖氨酸盐;(10)(3R)-3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)-4-己烯酸L-赖氨酸盐;(11)(3S)-3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)-4-己烯酸钠盐;(12)3-(4-(4-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)苄氧基)苯基)-4-己烯酸;(13)3-(4-(3-环己烯基-4-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)苄氧基)苯基)-4-己烯酸;(14)3-(4-(4-((4-苯基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)苄氧基)苯基)-4-己烯酸;(15)3-(4-(4-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)苄氧基)苯基)-4-己烯酸;(16)3-(4-(4-((6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)苄氧基)苯基)-4-己烯酸;(17)3-(4-(4-((4-苯基哌啶-1-基)甲基)苄氧基)苯基)-4-己烯酸;(18)3-(4-(4-((4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)苄氧基)苯基)-4-己烯酸;(19)3-(4-(4-((4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)苄氧基)苯基)-4-己烯酸;(20)3-(4-(4-((4-(4-(3-(甲磺酰基)丙氧基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)苄氧基)苯基)-4-己烯酸;(21)(S)-3-(4-(4-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)苄氧基)苯基)-4-己烯酸;(22)(S)-3-(4-(4-((4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)苄氧基)苯基)-4-己烯酸;(23)(S)-3-(4-(4-((4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)苄氧基)苯基)-4-己烯酸;(24)(S)-3-(4-(4-((4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)苄氧基)苯基)-4-己烯酸钾;(25)(S)-3-(4-(4-((6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)苄氧基)苯基)-4-己烯酸;(26)(S)-3-(4-(4-((4-苯基哌啶-1-基)甲基)苄氧基)苯基)-4-己烯酸;(27)(S)-3-(4-(4-(异吲哚啉-2-基甲基)苄氧基)苯基)-4-己烯酸;(28)(S)-3-(4-(4-((4-苯基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)苄氧基)苯基)-4-己烯酸;(29)(S)-3-(4-(4-((4-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)苄氧基)苯基)-4-己烯酸;(30)(S)-3-(4-(4-((4-(5-异丙基-1,2,4-恶二唑-3-基)哌啶-1-基)甲基)苄氧基)苯基)-4-己烯酸;(31)(S)-3-(4-(4-((4-(5-异丙基-1,2,4-恶二唑-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苄氧基)苯基)-4-己烯酸;(32)(S)-3-(4-(4-((4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)苄氧基)苯基)-4-己烯酸;(33)(S)-3-(4-(4-((4-(4-(3-(甲磺酰基)丙氧基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)苄氧基)苯基)-4-己烯酸;(34)(3S)-3-(4-(4-(1-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)苄氧基)苯基)-4-己烯酸;(35)(S)-3-(4-(4-((4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基)甲基)苄氧基)苯基)-4-己烯酸;(36)(S)-3-(4-(4-((4-(4-(3-(甲磺酰基)丙氧基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)苄氧基)苯基)-4-己烯酸;(37)(S)-3-(4-(4-(异吲哚啉-2-基甲基)苄氧基)苯基)-4-己烯酸钠;(38)L-赖氨酸(S)-3-(4-(4-(异吲哚啉-2-基甲基)苄氧基)苯基)-4-己烯酸;(39)(S)-3-(4-(4-((4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)苄氧基)苯基)-4-己烯酸;(40)(S)-3-(4-(4-((4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)苄氧基)苯基)-4-己烯酸;(41)(S)-3-(4-(4-((3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲基)苄氧基)苯基)-4-己烯酸钠;(42)(S)-3-(4-(4-((3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲基)苄氧基)苯基)-4-己烯酸钾;(43)(S)-3-(4-(4-((4-(苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苄氧基)苯基)-4-己烯酸;(44)(S)-3-(4-(4-((4-(5-丙基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苄氧基)苯基)-4-己烯酸;(45)(S)-3-(4-(4-((4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苄氧基)苯基)-4-己烯酸;(46)(3S)-3-(4-(4-((3-苯基吡咯烷-1-基)甲基)苄氧基)苯基)-4-己烯酸;(47)(S)-3-(4-(4-((4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)苄氧基)苯基)-4-己烯酸钠;(48)(S)-3-(4-(4-(2-(6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)苄氧基)苯基)-4-己烯酸;(49)(S)-3-(4-(4-(2-(异吲哚啉-2-基)乙基)苄氧基)苯基)-4-己烯酸;(50)(S)-3-(4-(4-(2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)苄氧基)苯基)-4-己烯酸;以及(51)(S)-3-(4-(4-((6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)苄氧基)苯基)-4-己烯酸钠。5.根据权利要求1所述的预防或治疗代谢性疾病的组合物,其特征在于,上述二肽基肽酶4抑制剂类选自由西他列汀、维格列汀、沙格列汀、利拉利汀、替格列汀、阿格列汀、吉格列汀、度格列汀、黄连素、羽扇豆醇、红桤木以及蒲公英咖啡组成的组中的一种。6.根据权利要求1所述的预防或治疗代谢性疾病的组合物,其特征在于,上述磺脲类选自由氨磺丁脲、乙酰苯磺酰环己脲、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、格列甲嗪、格列齐特、格列本脲、格列波脲、格列喹酮、格列派特、格列吡脲以及格列美脲组成的组中的一种。7.根据权利要求1所述的预防或治疗代谢性疾病的组合物,其特征在于,上述噻唑烷二酮类选自由罗西格列酮、匹格列酮、曲格列酮、萘格列酮、来格列酮、环格列酮以及绕丹宁组成的组中的一种。8.根据权利要求1所述的预防或治疗代谢性疾病的组合物,其特征在于,上述双胍类选自由二甲双胍、苯乙双胍、丁双胍、氯胍、氯丙胍、洗必太、聚氨丙基...
【专利技术属性】
技术研发人员:梁镇,金镇雄,李汉奎,金在贤,孙昌模,李揆焕,崔亨豪,金大训,河兑妗,李在杰,
申请(专利权)人:现代药品株式会社,
类型:发明
国别省市:韩国,KR
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