用于调节代谢途径的组合物和方法技术

在此提供了可用于诱导脂肪酸氧化或线粒体生物发生的升高、减少体重增加、诱导体重减轻或增加Sirt1、Sirt3或AMPK活性的组合物和方法。此类组合物可以包含协同量的抗衰老酶途径激活剂，包括但不限于白藜芦醇组合β-羟基甲基丁酸酯(HMB)、酮异己酸(KIC)、亮氨酸、或HMB、KIC和亮氨酸的组合。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于调节代谢途径的组合物和方法交叉引用本申请要求以下申请的权益：2011年7月15日提交的美国申请No.61/508,139；2012年4月20日提交的美国申请No.61/636,597；2012年4月20日提交的美国申请No.61/636,598；2012年4月20日提交的美国申请No.61/636,603；2012年4月20日提交的美国申请No.61/636,605；2012年4月20日提交的美国申请No.61/636,608；2012年4月20日提交的美国申请No.61/636,610；所有这些申请均通过引用整体并入本文。
技术介绍
所有的生物体都开发了通过平衡其能量摄入和代谢与其生物支出需求而保持体内能量稳态的精妙的代谢途径。在哺乳动物中，这些途径调节食物摄取、葡萄糖稳态、脂肪和/或肌肉中的能量储存以及通过例如身体活动进行能量调动。通常由相对于能量支出而言过度的能量摄取所导致的这些途径功能失常，导致能量稳态不平衡，并可能导致多种代谢紊乱，例如肥胖、糖尿病、高血压、动脉硬化、高胆固醇和高脂血症。人类代谢紊乱的高发病率及其对健康和死亡率的相关影响代表了对公共健康的显著威胁。例如，肥胖，在临床上定义为人体质量指数超过30kg/m2，据估计其影响35.7%的美国成年人口。肥胖增加了很多疾病的可能性，例如心脏疾病和II型糖尿病，后者为世界上主要的可预防的死亡原因之一。在美国，经估计肥胖导致了每年约110,000-365,000例死亡。糖尿病是一种代谢紊乱，其特征为高血糖水平或低葡萄糖耐量，据估计其影响了8%的美国人口。糖尿病还与由血管疾病、癌症、肾病、传染病、外部原因、故意自残、神经系统紊乱和慢性肺病导致的较高死亡风险显著相关(NEnglJMed2011；364:829-841)。据估计，受试者表现出向心性肥胖和至少两种其它代谢紊乱(例如高胆固醇、高血压或糖尿病)的代谢综合征影响了25%的美国人口。抗衰老酶(Sirtuins)是一种高度保守的蛋白质去乙酰化酶和/或ADP-核糖基转移酶，已显示其能够延长低等模型生物如酵母、秀丽线虫(C.elegans)和果蝇的寿命。在哺乳动物中，抗衰老酶已显示能作为代谢传感器，响应于环境信号，以协调调节多种能量稳态途径的基因的活性。例如，研究显示，抗衰老酶活化模拟热量限制——一种证明能显著延长寿命的措施——的效果，并激活能改善葡萄糖稳态和通过脂肪酸氧化将脂肪转化为能量的基因。已经进行了很多努力来尝试开发通过靶向特定的能量代谢途径的代谢紊乱治疗方法。这些努力已经导致开发了，例如，异黄酮类(美国专利申请No.20110165125)、四氢利普司他汀(美国专利No.6,004,996)和调节SIRT1和AMPK途径的组合物(美国专利申请No.20100210692、20100009992、20070244202和20080176822)。然而，这些努力成就有限。例如，SIRT1激活剂白藜芦醇在人体中的应用受到了其有限的生物利用度的限制，需要很高的剂量，这会引发安全考虑。因此，仍然亟需能够通过安全地调控代谢途径来解决多种代谢紊乱的治疗方法。
技术实现思路
本申请提供了可用于诱导受试者中脂肪酸氧化和线粒体生物发生增加的组合物。该组合物还导致Sirt1和Sirt3的活化，从而调节有益的下游效应，包括对糖尿病、心血管疾病和炎性疾病的预防和治疗。这类组合物包含协同量的抗衰老酶途径激活剂(例如白藜芦醇)与支链氨基酸和/或其代谢物(例如β-羟基甲基丁酸酯(HMB)、亮氨酸、酮异己酸(KIC)或HMB、KIC和/或亮氨酸的组合)的组合。本申请还提供了增加受试者中脂肪酸氧化的方法，包括施用所公开的组合物。本专利技术提供了一种组合物，其包含：(a)一种或多种类型的支化氨基酸(例如亮氨酸)和/或其代谢物和(b)抗衰老酶途径激活剂，其任选地可以亚治疗量存在，其中该组合物较之单独使用时的组分(a)或(b)而言，能协同有效地使抗衰老酶途径输出增加至少约1倍(例如至少约1、2、3、4、5倍或更多倍)。在一些实施方案中，当(i)将来自用该组合物处理的肌管或脂肪细胞的培养基施用至其它肌管或脂肪细胞，(ii)将组合物施用至肌管或脂肪细胞，和/或(iii)将组合物施用至受试者时，观察到协同效应。在此描述的任一方面的一些实施方案中，抗衰老酶途径输出的增加由选自下述的生理效应的升高所证实：线粒体生物发生、脂肪酸氧化、葡萄糖摄取、棕榈酸盐摄取、氧消耗、二氧化碳生成、体重减轻、热量产生、内脏脂肪组织减少、呼吸交换率、胰岛素敏感度、炎症标志物水平、体温、脂肪细胞褐化、鸢尾素产生和血管舒张。抗衰老酶途径输出的增加可以由SIRT1、SIRT3和PGC1-α中的一种或多种的表达或活性水平的升高来证明。抗衰老酶途径输出的增加可以是至少约1、3、5、6、8、10、15、20或50倍。本专利技术的另一方面提供了一种组合物，其包含：(a)一种或多种类型的支化氨基酸(例如亮氨酸)和/或其代谢物，和(b)抗衰老酶途径激活剂，其中所述组合物中组分(a)与(b)的摩尔比大于约20，且其中当施用至有需要的受试者时，该组合物协同地增强由受试者的体重增加降低、受试者的内脏脂肪体积减小、受试者的脂肪氧化增加、受试者的鸢尾素产量增加、受试者的胰岛素敏感度升高、受试者的肌肉中葡萄糖摄取增加、炎症标志物降低、血管舒张增强和/或体温升高所测量的线粒体生物发生。在一些实施方案中，所述组合物中组分(a)与(b)的摩尔比大于约5、10、15、20、25、30、35、40、60、80、100、150、200、250或更多。本专利技术的另一方面提供了一种组合物，其包含：适于口服的单位剂量，所述单位剂量包含：(a)一种或多种类型的支化氨基酸(例如亮氨酸)和/或其代谢物，和(b)基本上同质的一组多酚或多酚前体分子，且其中该单位剂量能有效诱导由受试者的体重增加降低、受试者的内脏脂肪体积减小、受试者的脂肪氧化增加、受试者的胰岛素敏感度升高、受试者的肌肉中葡萄糖摄取增加、血管舒张增强和/或体温升高所测量的抗衰老酶途径输出的增加。在一些实施方案中，该单位剂量被配制为片剂、胶囊或凝胶胶囊。多酚或多酚前体分子可以以有效增加抗衰老酶途径输出(例如约、少于约或多于约1倍、3倍、5倍、6倍、8倍、10倍、15倍、20倍、50倍或更多)的量存在。多酚或多酚前体分子可以以有效地使抗衰老酶途径输出增加至少约1、2、3、4、5倍或更多倍的量存在。多酚分子能够激活SIRT1和/或SIRT3。多酚能够激活AMPK。多酚能够激活PGC1α。多酚可以为白藜芦醇或其类似物。多酚可以为绿原酸。多酚可选自绿原酸、白藜芦醇、咖啡酸、奎尼酸、白皮杉醇、鞣花酸、表没食子儿茶素没食子酸酯、葡萄籽提取物、肉桂酸、阿魏酸及其任意类似物。本专利技术的另一方面提供了一种食物组合物，其包含：(a)一种或多种类型的支化氨基酸(例如亮氨酸)和/或其代谢物；(b)抗衰老酶途径激活剂，其中(a)和(b)以协同实现由受试者的体重增加降低、受试者的内脏脂肪体积减小、受试者的脂肪氧化增加、受试者的胰岛素敏感度升高、受试者的肌肉中葡萄糖摄取增加、血管舒张增强和/或体温升高所测量的抗衰老酶途径输出的升高的量存在；和(c)食物载体。所述组合物可以是包装成液体(例如本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种增加细胞中的鸢尾素产量的方法，其包括施用一种组合物，该组合物包含：(a)亮氨酸和/或其一种或多种代谢物；和(b)抗衰老酶途径激活剂；其中所述施用增加细胞中鸢尾素的产量。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.07.15 US 61/508,139;2012.04.20 US 61/636,608;1.一种组合物，其包含：(a)亮氨酸和/或一种或多种亮氨酸代谢物，其中该一种或多种亮氨酸代谢物选自下组：酮异己酸(KIC)、α-羟基-异己酸和羟基甲基丁酸酯(HMB)；和(b)亚治疗量的二甲双胍，其中当(a)是亮氨酸时，所述组合物中组分(a)与(b)的摩尔比为大于2；其中所述组合物排除缬氨酸和异亮氨酸；且其中所述组合物包含至少500mg的亮氨酸和/或至少200mg的一种或多种亮氨酸代谢物，以及至少25mg的二甲双胍。2.权利要求1的组合物，其中所述组合物包含至少250mg的二甲双胍。3.权利要求1的组合物，其中所述组合物配制为包含一个或多个片剂或胶囊的单位剂量，每个单位剂量包含至少500mg的亮氨酸和至少50mg的二甲双胍。4.权利要求1的组合物，其中每个单位剂量包含至少1000mg的亮氨酸和至少100m...

【专利技术属性】
技术研发人员：麦克·泽梅尔，E·道格拉斯·格林德斯塔夫二世，安提亚·布鲁克鲍尔，
申请(专利权)人：纽斯尔特科学公司，
类型：发明
国别省市：美国;US