胆固醇代谢物在抑制肝癌生长中的应用制造技术

本发明专利技术涉及胆固醇代谢物在抑制肝癌生长中的应用。具体地，胆固醇代谢物具有抑制肝癌细胞生长的效应；胆固醇代谢物的累积能抑制肝癌细胞的生长，胆固醇代谢物的外排则能解除这种抑制效应；肝癌组织中ACAT2基因的表达与胆固醇代谢物的累积相关。

Application of cholesterol metabolite in inhibiting the growth of liver cancer

The invention relates to the application of cholesterol metabolites in inhibiting the growth of liver cancer. Specifically, cholesterol metabolite has the effect of inhibiting liver cancer cell growth; accumulation of cholesterol metabolites can inhibit the growth of hepatocarcinoma cells, cholesterol metabolite efflux can relieve the inhibitory effect; the expression of ACAT2 gene in hepatocellular carcinoma and cholesterol accumulation related metabolites.

【技术实现步骤摘要】
胆固醇代谢物在抑制肝癌生长中的应用
本专利技术属于生物医学和制药领域，具体地，本专利技术涉及胆固醇代谢物在抑制肝癌生长中的应用。
技术介绍
肝脏是体内胆固醇代谢中心，在维持体内胆固醇代谢平衡中发挥了至关重要的作用。肝脏可通过从头合成的方式产生大量的胆固醇；肝外组织必须通过胆固醇逆转运(RCT, Reverse Cholesterol Transportation)途径将有害的过量胆固醇代谢物及胆固醇转运到肝脏代谢，降解成为胆汁酸、组装脂蛋白等。肝脏还能将酯化的中性胆固醇酯组装为脂蛋白，并分泌到血液中，为肝外组织的生命活动提供足量的胆固醇。细胞内胆固醇的水平对细胞的生长、增殖、分化等生命活动均非常重要；胆固醇的缺乏会引起细胞周期依赖性蛋白激酶I的活性受到抑制，从而导致细胞特异性地停留在G2期。临床研究表明，肝癌发生过程肝脏原有的胆固醇合成、降解及脂蛋白组装分泌的功能都受到了损伤，但肝脏又必须不断接收并代谢肝外组织来源过量的有害胆固醇代谢物及胆固醇；同时肝癌的发生与血清总胆固醇水平呈现明显的负相关，肝癌组织中的胆固醇水平也高于癌旁组织。人体内通过RCT途径运送到肝脏进一步代谢的胆固醇代谢物，包括体内不断产生的27-羟胆固醇(270H)、24-羟胆固醇(240H)等。胆固醇代谢物在体内的生理浓度非常低，一般是胆固醇浓度的1/1000或者更低。过量的胆固醇代谢物比过量的胆固醇毒性要大得多，正常肝细胞主要通过酯化、硫酸化和降解三个途径代谢全身组织细胞来源的过量胆固醇代谢物。肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma, HCC)是一种高发病率和高死亡率的恶性肿瘤，是世界第六大癌症。肝癌在亚洲和非洲法发病率高，每年的发病率约为30/100000 ；而在欧洲和美国，肝癌的发病率则较低，约为2/100000以下。我国肝癌患者占世界肝癌总患者的50%以上，死亡率高达20.4/100000,占恶性肿瘤致死总数的18.8%。由于肝癌早期难以诊断，因此往往当肝癌被诊断出来的时候，大多数病人已经发展到了肝癌晚期，且经常伴随肝内或肝外的转移，这些因素是造成肝癌高死亡率的主要原因。此外，肝癌复发率很高，这可能与肝癌细胞容易发生微小转移有关。基于长期的流行病学调查，虽然已经比较明确:慢性肝炎感染、超量酒精摄入以及食物来源的黄曲霉素等因素都有可能导致肝癌，但是肝癌发生发展的具体分子机制依然并不清楚，对肝癌的干预也并不成功。因此，本领域迫切需要进行肝癌抑制的机理研究。
技术实现思路
本专利技术的目的就是提供胆固醇代谢物在抑制肝癌生长中的应用。在本专利技术的第一方面，提供了一种胆固醇代谢物的用途，所述用途为选自下组的一种或多种:(a)用于制备治疗肝癌的药物组合物；(b)用于制备治疗肝癌扩散转移的药物组合物；(c)用于制备抑制肝癌体外增殖生长的药物组合物；(d)用于制备抑制肝癌细胞体外增殖生长的药物组合物；(e)用于制备抑制肝癌细胞成癌的药物组合物；(f)用于制备促进肝癌细胞凋亡的药物组合物。在另一优选例中，所述的肝癌细胞是人或非人哺乳动物的肝癌细胞。在另一优选例中，所述的非人哺乳动物包括灵长目动物、啮齿动物(如小鼠、大鼠)坐 寸ο在本专利技术的第二方面，提供了一种胆固醇代谢物的用途，所述用途为选自下组的一种或多种:(a)用于制备治疗癌症的药物组合物；(b)用于制备治疗癌症扩散转移的药物组合物；(c)用于制备抑制癌症体外增殖生长的药物组合物；(d)用于制备抑制癌症细胞体外增殖生长的药物组合物；(e)用于制备抑制癌症细胞成癌的药物组合物；(f)用于制备促进癌症细胞凋亡的药物组合物。在另一优选例中，所述的癌症包括肝癌、肺癌、肠癌、胃癌、脑癌(瘤)、骨癌；更佳地为肝癌。在另一优选例中，所述的胆固醇代谢物包括氧化型胆固醇类、固醇类激素、胆汁酸类等。在另一优选例中，所述的胆固醇代谢物包括(但并不限于):27-羟基胆固醇、25-羟基胆固醇、24-羟基胆固醇、22-羟基胆固醇、20-羟基胆固醇、7-羟基胆固醇、7-酮基胆固醇、环氧胆固醇、或其组合。在本专利技术的第三方面，提供了一种体外非治疗性的抑制肝癌细胞生长的方法，包括步骤(1):在添加胆固醇代谢物的条件下，培养肝癌细胞，从而抑制肝癌细胞的生长。在另一优选例中，将肝癌细胞与含胆固醇代谢物的溶液进行接触或混合，然后进行培养。在另一优选例中，所述方法还包括步骤:在培养体系中添加酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶-2的抑制剂。在另一优选例中，所述的酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶-2抑制剂选自下组:Pyripyropene A、或具有相同效应的Pyripyropene A衍生物与类似物、或同样具有抑制酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶-2效应的化合物等。在另一优选例中，所述方法还包括步骤:在培养体系中添加额外的抗癌药物。在另一优选例中，所述的抗癌药物包括化疗药、肿瘤抗体等。在另一优选例中，所述的抗癌药物包括(但并不限于):阿霉素、长春新碱、紫杉醇、顺钼、卡钼、5-FU、或其组合。在本专利技术的第四方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包括药学上可接受的载体和作为活性成分的胆固醇代谢物。在另一优选例中，所述的药物组合物还包括酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶-2的抑制剂。在另一优选例中，所述的药物组合物还包括额外的抗癌药物。在另一优选例中，所述的抗癌药物包括化疗药、肿瘤抗体等。在另一优选例中，所述的抗癌药物包括(但并不限于):阿霉素、长春新碱、紫杉醇、顺钼、卡钼、5-FU、或其组合。在另一优选例中，所述的药物组合物的给药方式为局部给药或癌内给药。在本专利技术的第五方面，提供了一种用于治疗癌症的药盒，所述药盒包括组分:(a)第一治疗剂，所述第一治疗剂是含胆固醇代谢物的药物制剂；和(b)使用说明书。在另一优选例中，所述药盒还包括:(C)第二治疗剂，所述第二治疗剂是含酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶-2的抑制剂的药物制剂。在另一优选例中，所述药盒还包括:(d)第三治疗剂，所述第三治疗剂是抗癌药物，所述的抗癌药物含有不同于第一治疗剂和第二治疗剂的活性成分。在本专利技术的第六方面，提供了一种治疗癌症的方法，包括步骤:给需要的对象施用胆固醇代谢物或本专利技术的第四方面所述的药物组合物。在另一优选例中，所述的对象包括哺乳动物，较佳地为人。 应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。【附图说明】下列附图用于说明本专利技术的具体实施方案，而不用于限定由权利要求书所界定的本专利技术范围。图1显示了肝癌组织中胆固醇代谢基因表达mRNA和胆固醇代谢产物水平的测定结果；图1A-图1C，运用定量PCR的方法测定19对人肝癌(T)及癌旁组织(NT)中胆固醇代谢基因表达的mRNA水平，癌组织和癌旁组织中每个检测基因表达mRNA水平的差异采用Ratio t test进行统计分析,每个点代表一例癌组织或癌旁组织中经对数转换的相对mRNA水平；图1D，测定6对人肝癌(T)及癌旁组织(NT)中胆固醇代谢物27-和24-羟胆固醇水平，癌组织和癌旁组织中胆固醇代谢物水平的差异采用Wilcoxon matched paired t test进行统计分析，结果显本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种胆固醇代谢物的用途，其特征在于，所述用途为选自下组的一种或多种：(a)用于制备治疗肝癌的药物组合物；(b)用于制备治疗肝癌扩散转移的药物组合物；(c)用于制备抑制肝癌体外增殖生长的药物组合物；(d)用于制备抑制肝癌细胞体外增殖生长的药物组合物；(e)用于制备抑制肝癌细胞成癌的药物组合物；(f)用于制备促进肝癌细胞凋亡的药物组合物。

【技术特征摘要】
1.一种胆固醇代谢物的用途，其特征在于，所述用途为选自下组的一种或多种: (a)用于制备治疗肝癌的药物组合物； (b)用于制备治疗肝癌扩散转移的药物组合物； (C)用于制备抑制肝癌体外增殖生长的药物组合物； (d)用于制备抑制肝癌细胞体外增殖生长的药物组合物； (e)用于制备抑制肝癌细胞成癌的药物组合物； (f)用于制备促进肝癌细胞凋亡的药物组合物。2.—种胆固醇代谢物的用途，其特征在于，所述用途为选自下组的一种或多种的用途: (a)用于制备治疗癌症的药物组合物； (b)用于制备治疗癌症扩散转移的药物组合物； (C)用于制备抑制癌症体外增殖生长的药物组合物； (d)用于制备抑制癌症细胞体外增殖生长的药物组合物； (e)用于制备抑制癌症细胞成癌的药物组合物； (f)用于制备促进癌症细胞凋·亡的药物组合物。3.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述的胆固醇代谢物选自下组:氧化型胆固醇类、固醇类激素、胆汁酸类；较佳地，所述的胆固醇代谢物包括(但并不限于):27-羟基胆固醇、25-羟基胆固醇、24-羟基胆固醇、22...

【专利技术属性】
技术研发人员：李伯良，鲁明，胡西旵，李琴，熊缨，杨新颖，宋保亮，胡光晶，许佳佳，赵晓楠，
申请(专利权)人：中国科学院上海生命科学研究院，
类型：发明
国别省市：