一种苯丙氨酸类化合物的盐及其无定形体制造技术

本发明专利技术公开了通式(I)的苯丙氨酸类化合物的盐及其无定形形式，其中，M的定义同说明书。本发明专利技术还公开了所述盐的制备方法与应用。所述盐可以用于治疗与代谢综合征相关的疾病。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化学制药领域，具体涉及一种苯丙氨酸类化合物的盐，更具体涉及所述盐的无定形体形式；本专利技术还涉及所述盐及其无定形体形式的制备方法及其在制备用于预防或治疗与代谢综合征相关的疾病的药物中的用途。
技术介绍
2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸是一种对于代谢性疾病和病症有治疗和预防活性的苯丙氨酸类化合物，其化学结构式如下：在中国专利申请CN03126974.5和美国专利申请US7,268,157中均记载了该化合物的药理活性。2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸具有选择性激活PPAR-α、PPAR-γ和PPAR-δ的能力，可以用于治疗与代谢综合症相关的疾病，如糖尿病。本领域中已知，PPAR-α、PPAR-γ和PPAR-δ作为核受体超家族的成员。近年来，核受体家族在代谢性疾病领域受到广泛的关注，已有研究证明，它们与糖尿病、脂肪肝等疾病的发生发展密切相关，也被称为代谢性核受体。已有报道表明，PPAR-α、PPAR-γ和PPAR-δ的激动剂在预防和治疗人和动物的代谢综合征方面有很好的效果(WO00//08002、WO01/57001A1、US6054453、EP088317B1、WO97/25042、WO02/26729A2和US6353018B1)。因此，开发新的具有PPAR-α、PPAR-γ和PPAR-δ激动剂性能的化合物对于代谢异常疾病的治疗具有非常重要的意义。这些代谢异常疾病包括例如糖尿病、高血压、肥胖、胰岛素抵抗、高甘油三酯血症、高血糖、高胆固醇、动脉粥样硬化、冠心病其它心血管病等代谢综合征。然而，2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸的稳定性较差，其在高温(60℃)、高湿(90％)和强光照射(4500Lx)下放置10天，含量明显降低，有关物质明显增加，这表明2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸在药物制造、贮存和运输过程中易分解，影响该药物的安全性和有效性，限制了其在制备用于治疗与代谢综合征相关的药物中的应用。此外，2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸在水中的溶解度极小，几乎不溶解，生物利用度较低。这极大地影响了其治疗效果。因此，改善其稳定性和生物利用度具有极其重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的缺点，改善2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸的稳定性和生物利用度。本专利技术人经过试验，发现所述化合物的钠盐和钾盐出乎意料地稳定并具有显著提高的生物利用度。特别地，所述钠盐和钾盐的无定形形式具有显著提高的稳定性和生物利用度。本专利技术所述的钠盐和钾盐，其化学结构如通式(I)所示：其中，M为Na或K。本专利技术所述的钠盐和钾盐可通过以下的示例性制备方法制得：其中，M为Na或K。在示例性的实施方案中，将2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸溶于四氢呋喃，加入溶有氢氧化钠或氢氧化钾的甲醇溶液，室温搅拌反应10～30min；真空浓缩，除去四氢呋喃和甲醇，得浓缩物；将浓缩物溶于二氯甲烷，在室温和搅拌下滴加到异丙醚或无水乙醚中，离心分离，收集固体，于60～105℃真空干燥3～20h，即得2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸的钠盐或钾盐。其中，2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸与四氢呋喃的重量比为1∶25～1∶30，2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸与氢氧化钠或氢氧化钾的摩尔比为1∶0.95～1∶1.05，2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸与二氯甲烷的重量比为1∶2.50～1∶2.80，2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸与异丙醚的重量比为1∶20～1∶30；氢氧化钠或氢氧化钾与甲醇的重量比为1∶15～1∶25。本专利技术所述的2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸的钠盐优选为无定形形式。在本专利技术的一个方面，所述钠盐无定形形式的X-射线粉末衍射图为弥散型馒头峰(见图1)；在本专利技术的另一个方面，所述钠盐无定形形式在其红外光谱中在约2867、1618、1509、1242、1154、851和750cm-1处有特征吸收峰；在一个优选的方面，所述钠盐无定形形式还在约3364、3050、2929、1598、1556、1485、1459和1326cm-1处有特征吸收峰(见图2)；在本发明的又一个方面，所述钠盐无定形形式的差示扫描量热曲线在约117.3℃处有吸热峰(见图3)。本专利技术所述的2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸的钾盐优选为无定形形式。在本专利技术的一个方面，所述钾盐无定形形式的X-射线粉末衍射图为弥散型馒头峰(见图4)；在本专利技术的另一个方面，所述钾盐无定形形式在其红外光谱中在约2870、1617、1509、1299、1177、852和786cm-1处有特征吸收峰；在一个优选的方面，所述钾盐无定形形式还在约3373、3051、2931、1598、1555、1485、1459和1326cm-1处有特征吸收峰(见图5)；在本发明的又一个方面，所述钾盐无定形形式的差示扫描量热曲线在约118.5℃处有吸热峰(见图6)。本专利技术人出乎意料地发现，本专利技术的钠盐无定形体和钾盐无定形体相当稳定，其在高温(60℃)、高湿(90％)和强光照射(4500Lx)下放置10天，均未发生无定形体常见的转晶现象，而是仍保持其原有状态，其含量和有关物质也未发生明显改变，这表明本专利技术的钠盐无定形体和钾盐无定形体特别适合药剂制造和长期储存。本专利技术所述的钠盐无定形体和钾盐无定形体具有显著提高的生物利用度。用SD大鼠灌胃给药(20mg/kg)表明，本专利技术所述的钠盐的生物利用度是未成盐的游离酸的6.0倍，本专利技术所述的钾盐的本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)所示的化合物：其中，M为Na或K。

【技术特征摘要】
1.通式(I)所示的化合物：
其中，M为Na或K。
2.如权利要求1所述的通式(I)化合物，其中M为Na。
3.如权利要求1所述的通式(I)化合物，其中M为K。
4.权利要求2所述的通式(I)化合物，其为无定形形式，其具有如图1所
示的X-射线粉末衍射图。
5.权利要求4所述的通式(I)化合物，其红外光谱在约2867、1618、1509、
1242、1154、851和750cm-1处有特征吸收峰。
6.权利要求5中的通式(I)化合物，其红外光谱还在约3364、3050、2929、
1598、1556、1485、1459和1326cm-1处有特征吸收峰。
7.权利要求2、4、5或6中任一项所述的通式(I)化合物，其差示扫描量
热曲线在约117.3℃处有吸热峰。
8.权利要求3所述的通式(I)化合物，其为无定形形式，其具有如图4所
示的X-射线粉末衍射图。
9.权利要求8所述的通式(I)化合物，其红外光谱在约2870、1617、1509...

【专利技术属性】
技术研发人员：鲁先平，李志斌，宁志强，
申请(专利权)人：深圳微芯生物科技有限责任公司，
类型：发明
国别省市：广东;44