用于增强能量代谢的组合物和方法技术

本文提供了可用于诱导脂肪酸氧化或线粒体生物发生的升高、减少体重增加、诱导体重减轻或增加Sirt1、Sirt3或AMPK活性的组合物和方法。此类组合物包含PDE 5抑制剂如西地那非或淫羊藿苷和白藜芦醇和支链氨基酸如亮氨酸或其代谢物的组合。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】交叉引用本申请要求2012年11月13日提交的美国临时申请号61/726,006的优先权，该临时申请为了所有目的通过引用整体并入本文。
技术介绍
所有的生物体都已发展了通过平衡其能量摄入和代谢与其生物支出需求而保持体内能量稳态的精妙的代谢途径。在哺乳动物中，这些途径调节食物摄取、葡萄糖稳态、脂肪和/或肌肉中的能量储存以及通过例如身体活动进行能量动员。通常由相对于能量支出而言过度的能量摄取所导致的这些途径的功能失常，导致能量稳态不平衡，其转而可能导致多种代谢紊乱。其中有肥胖、糖尿病、高血压、动脉硬化、高胆固醇和高脂血症。人类代谢紊乱的高发病率及对健康和死亡率的相关影响显示出了对公共健康的显著负担。例如，肥胖，在临床上被定义为身体质量指数超过30kg/m2，据估计其影响35.7％的美国成年人口。肥胖增加了很多疾病的可能性，例如心脏疾病和II型糖尿病，且肥胖为世界上主要的可预防的死亡原因之一。在美国，据估计肥胖导致每年约110,000-365,000例死亡。糖尿病是一种代谢紊乱，其特征为高血糖水平或低葡萄糖耐受，据估计其影响了8％的美国人口。糖尿病还与由血管疾病、癌症、肾病、传染病、外部原因、故意自残、神经系统紊乱和慢性肺病导致的较高死亡风险显著相关(N Engl J Med 2011；364:829-841)。据估计，受试者表现出向心性肥胖和至少两种其他代谢紊乱(例如高胆固醇、高血压或糖尿病)的代谢综合征影响了25％的美国人口。去乙酰化酶(Sirtuins)是高度保守的蛋白质去乙酰化酶和/或ADP-核糖基转移酶，已显示其能够延长低等模型生物如酵母、秀丽线虫(C.elegans)和果蝇的寿命。在哺乳动物中，去乙酰化酶已显示能充当代谢传感器，响应于环境信号，以协调调节多种能量稳态途径的基因的活性。例如，研究表明，去乙酰化酶活化模拟卡路里限制(caloric restriction)——一种经证明能显著延长寿命的干预——的效果，并激活能改善葡萄糖稳态和脂肪通过脂肪酸氧化转化为能量的基因。去乙酰化酶途径还包括磷酸二酯酶(PDE)。PDE是与环腺苷酸(cAMP)和环鸟苷酸(cGMP)相互作用的酶。PDE酶家族包含多个子类，包括人类中的PDE-11。这些磷酸二酯酶的抑制剂可防止cAMP和cGMP的失活，并且可能具有多种不同的生理效应。PDE抑制剂可以是选择性的，即与另一子类相比优先抑制一个PDE子类，或是非选择性的，即对于各个PDE子类具有基本上较低程度的选择性。西地那非是选择性PDE抑制剂的一个实例，其对PDE5已经显示出选择性抑制。西地那非是已经用于治疗肺动脉高压、勃起功能障碍和高空病的药学活性剂。已经进行了很多努力来尝试开发通过靶向特定的能量代谢途径的代谢紊乱治疗方法。这些努力已经导致开发了例如异黄酮类(美国专利申请号20110165125)、四氢利普司他汀(美国专利号6,004,996)和调节SIRT1和AMPK途径的组合物(美国专利申请号20100210692、20100009992、20070244202和20080176822)。然而，这些努力仅取得有限的成功。例如，SIRT1激活剂白藜芦醇在人类中的应用受到了其有限的生物利用度的限制，这需要高剂量，这会引发安全性考虑。因此，仍然亟需能够通过安全地调节代谢途径来解决多种代谢紊乱的治疗方法。
技术实现思路
本专利技术总体上涉及能量代谢调节领域。在一些实施方案中，本发明提供了使用PDE抑制剂如PDE5和支链氨基酸调节能量代谢的组合物、方法和试剂盒。包含PDE抑制剂的组合物可以有效地调节能量代谢，因为PDE是去乙酰化酶途径的成员。由于这些PDE抑制剂可以对去乙酰化酶途径具有影响，因此包含选择性和非选择性PDE抑制剂的组合物均可对调节能量代谢具有有益的影响。本专利技术满足了对用于调节能量代谢的改善的组合物及补充物的需求。能量代谢的调节可以允许体重或脂肪组织的减少、脂肪氧化或胰岛素敏感度的增加和/或炎症或氧化应激的减少。这些效应可以通过包括细胞代谢和线粒体生物发生在内的能量代谢的增加或调节的方式产生。本申请提供了可用于诱导受试者中脂肪酸氧化和线粒体生物发生增加的组合物。该组合物还导致Sirt1和Sirt3的活化，从而介导有益的下游效应，包括对糖尿病、心血管疾病和炎性疾病的预防和治疗。这类组合物含有PDE抑制剂与支链氨基酸和/或其代谢物(例如β-羟甲基丁酸酯(HMB)、亮氨酸、酮异己酸(KIC)，或HMB、KIC和/或亮氨酸的组合)的组合，该PDE抑制剂包括但不限于PDE5抑制剂，例如阿伐那非、伊地那非(iodenafil)、米罗那非、西地那非、他达拉非、淫羊藿苷、伐地那非、乌地那非或扎普司特(zaprinst)。该支链氨基酸可以是亮氨酸且该代谢物可以是HMB和KIC。本申请还提供了增加受试者中的脂肪酸氧化的方法，其包括施用所公开的组合物。本专利技术的一个方面提供了一种有效增强能量代谢的组合物，其包含：(a)PDE抑制剂，例如PDE5抑制剂；和(b)亮氨酸和/或亮氨酸代谢物。在一些实施方案中，与向受试者单独施用组分(a)或(b)相比，该组合物更大程度地增强受试者的能量代谢。在一些实施方案中，亮氨酸和/或亮氨酸代谢物以游离氨基酸和/或游离氨基酸代谢物的形式存在。例如，亮氨酸可以以不包含肽键的形式存在。在一些实施方案中，增强的能量代谢通过以下项目来度量：脂肪细胞的脂肪酸氧化增加至少约300％，脂肪细胞的葡萄糖利用增加至少150％，脂肪细胞的葡萄糖利用增加变化至少60％，或线粒体生物量增加至少约15％。在一些实施方案中，增强的能量代谢通过以下项目来度量：餐后血糖降低至少20％，餐后胰岛素降低至少30％，空腹血糖降低至少40％，空腹胰岛素降低至少40％，对葡萄糖负荷的血糖应答降低至少15％，胰岛素耐受结果的两倍改善，或炎性应激降低至少20％。在一些实施方案中，对葡萄糖负荷的血糖应答通过葡萄糖耐受曲线下面积来测量。在一些实施方案中，所述PDE 5抑制剂是阿伐那非、伊地那非、米罗那非、西地那非、他达拉非、淫羊藿苷、伐地那非、乌地那非或扎普司特。在另一些实施方案中，所述PDE 5抑制剂是西地那非或淫羊藿苷。在一些实施方案中，所述PDE 5抑制剂是淫羊藿苷。在一些实施方案中，组分(b)是HMB。在一些实施方案中，组分(b)是游离亮氨酸。在另一些实施方案中，该组合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种有效增强能量代谢的组合物，其包含：a)磷酸二酯酶5(PDE 5)抑制剂；和b)亮氨酸和/或亮氨酸代谢物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.11.13 US 61/726,0061.一种有效增强能量代谢的组合物，其包含：
a)磷酸二酯酶5(PDE 5)抑制剂；和
b)亮氨酸和/或亮氨酸代谢物。
2.如权利要求1所述的组合物，其中与向受试者单独施用组分
(a)或组分(b)相比，该组合物更大程度地增强受试者的能量代谢。
3.如权利要求2所述的组合物，其中所述增强的能量代谢通过
以下项目来度量：脂肪细胞的脂肪酸氧化提高至少约300％，脂肪细
胞的葡萄糖利用提高至少150％，脂肪细胞的葡萄糖利用提高变化至
少60％，或线粒体生物量提高至少约15％。
4.如权利要求2所述的组合物，其中所述增强的能量代谢通过
以下项目来度量：餐后血糖降低至少20％，餐后胰岛素降低至少30％，
空腹血糖降低至少40％，空腹胰岛素降低至少40％，对葡萄糖负荷的
血糖应答降低至少15％，胰岛素耐受结果的两倍改善，或炎性应激降
低至少20％。
5.如权利要求4所述的组合物，其中对葡萄糖负荷的血糖应答
的降低由葡萄糖耐受曲线下面积来证明。
6.如权利要求1所述的组合物，其中所述PDE 5抑制剂是阿伐
那非、伊地那非、米罗那非、西地那非、他达拉非、淫羊藿苷、伐地
那非、乌地那非或扎普司特。
7.如权利要求1所述的组合物，其中所述PDE 5抑制剂是西地
那非或淫羊藿苷。
8.如权利要求1所述的组合物，其中所述PDE 5抑制剂是淫羊
藿苷。
9.如权利要求1所述的组合物，其中组分(b)是HMB。
10.如权利要求1所述的组合物，其中组分(b)是游离亮氨酸。
11.如权利要求1所述的组合物，其进一步包含非选择性PDE抑
制剂。
12.如权利要求1所述的组合物，其进一步包含维生素B6。
13.如权利要求1所述的组合物，其进一步包含除所述PDE 5抑
制剂外的药学活性剂。
14.如权利要求1所述的组合物，其中该组合物基本上不含游离
氨基酸形式的丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷
氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、
苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸。
15.如权利要求1所述的组合物，其中该组合物基本上不含游离
氨基酸形式的异亮氨酸和缬氨酸。
16.如权利要求1所述的组合物，其中该组合物被配制成用于口
服。
17.如权利要求1所述的组合物，其中该组合物是包含亚治疗量
的组分(a)的单位剂量。
18.如权利要求17所述的单位剂量，其中所述亚治疗量的组分
(a)是约0.1至约20mg的西地那非。
19.如权利要求17所述的单位剂量，其中所述亚治疗量的组分
(a)是约0.1至约10mg的西地那非。
20.如权利要求17所述的单位剂量，其中所述亚治疗量的组分
(a)是约0.5-约50mg的阿伐那非、约0.05-约10mg的伊地那非、
约0.25-约25mg的米罗那非、约0.01-约1.25mg的他达拉非、约0.01-
约1.25mg的伐地那非、约0.5-约50mg的乌地那非、约0.5-约50mg
的扎普司特或约0.05-约100mg的淫羊藿苷。
21.如权利要求17所述的单位剂量，其中组分(b)包含约50
至约1000mg的游离亮氨酸。
22.如权利要求17所述的单位剂量，其中组分(b)包含约500
至约700mg的游离亮氨酸。
23.如权利要求17所述的单位剂量，其中组分(b)包含至少约<...

【专利技术属性】
技术研发人员：麦克·泽梅尔，安提亚·布鲁克鲍尔，布鲁克·巴格特，
申请(专利权)人：纽斯尔特科学公司，
类型：发明
国别省市：美国;US