哒嗪酮化合物及其用于制备治疗囊肿状纤维化的药物的应用制造技术

本发明专利技术涉及式I化合物和治疗囊肿状纤维化的方法，所述方法包括向需要的患者给药治疗有效量的式I化合物的步骤：

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】哒嗪酮化合物及其用于制备治疗囊肿状纤维化的药物的应用相关申请本申请要求2013年3月13日递交的美国临时申请第61/778,870号的权利。上述申请的全部教导通过引证在此全部并入本文。
技术介绍
囊肿状纤维化(CF)是种致命的、隐形遗传疾病，在白种人间每2500个人中就会有一个人受到影响。(Cohen-CymberknohM，ShoseyovD，KeremE.Managingcysticfibrosis:strategiesthatincreaselifeexpectancyandimprovequalityoflife.AmJRespirCritCareMed(2011)；183:1463–1471；BoatTF，WelshMJandBeaudetAL.Cysticfibrosis.(1989)IN“TheMetabolicBasisofInheritedDisease”(CLScriver，ALBeaudet，WSSlyandDValee，eds.)，6thEd.，pp.2649–2680.McGraw-Hill，NewYork。每25人中大约有1个人是与这种疾病有关的基因缺陷的载体。囊肿状纤维化的主要症状包括慢性肺病、胰腺外分泌物不足、男性毛发缺失和增加的汗液电解质水平。所述症状与囊肿状纤维化相一致，是一种外分泌异常。(HantashF:美国专利申请第20060057593号。适合于检测囊肿状纤维化的方法)。编码cAMP/PKA-依赖的、ATP-需求的、膜-结合的氯离子通路的囊肿状纤维化(CF)基因被称为CFTR(囊肿状纤维化横跨膜传导调节子)，并且通常定位到许多分泌器官的顶膜上。目前已知有超过1700种突变影响囊肿状纤维化横跨膜传导调节器(CFTR)，这其中有许多会引起疾病表型。大约75％的囊肿状纤维化(CF)等位基因包含ΔF508突变，其中，三联体密码子丢失，导致蛋白质的508位点缺失苯基丙氨酸。这种改变的蛋白质不能在细胞中正确的位置上通行，并且通常被蛋白酶体破坏。能够达到正确位点的少量上述蛋白在功能上明显不足。(CutbertAW.Newhorizonsinthetreatmentofcysticfibrosis.BritishJPharm，(2011)，163:173–183)。在囊肿状纤维化横跨膜传导调节子(CFTR)基因中的突变导致蛋白质(所述蛋白质能够调节离子转运穿过某些上皮表面顶膜)缺失或者造成其功能障碍。虽然囊肿状纤维化横跨膜传导调节子(CFTR)功能主要是作为氯化物通路，但是还有其他作用，包括抑制钠通过上皮细胞钠通道的运输、调节外部矫正的氯化物通路、ATP通路、细胞内囊运输，并抑制内源性钙活化的氯化物通路。重碳酸盐-氯化物交换过程中也涉及囊肿状纤维化横跨膜传导调节子(CFTR)。重碳酸盐分泌物的不足导致管腔粘蛋白较差的可溶性和聚结作用。胰内管被增稠的分泌物阻塞导致胰腺组织的自溶作用，使胰腺体被脂肪所取代，导致胰腺不足和随后的营养不良。在肺部，囊肿状纤维化横跨膜传导调节子(CFTR)功能障碍导致导气管表面液体(ASL)耗尽并使附着于导气管表面的粘液变稠。这导致黏膜纤毛清除率(MCC)减少，宿主抵抗力降低。干燥的粘稠的分泌物导致支气管内部被特殊的细菌感染，主要是金黄色葡萄球菌感染和绿脓杆菌感染，由于囊肿状纤维化横跨膜传导调节子(CFTR)功能损失会导致重碳酸盐分泌物缺失，造成导气管表面pH值下降，从而削弱抗细菌致死活性并增加对感染的易感性。由慢性肺部感染产生的严重的炎症性反应会引发支气管扩张和渐进性的阻塞性气道疾病。肺动脉瓣闭锁不全引起绝大多数的囊肿状纤维化(CF)-有关的死亡。(Cohen-CymberknohM,ShoseyovD,KeremE.Managingcysticfibrosis:strategiesthatincreaselifeexpectancyandimprovequalityoflife.AmJRespirCritCareMed(2011)；183:1463–1471)。最近40年，治疗囊肿状纤维化(CF)的预后已经有了改善。这通过改善胰酶补充、设计药物治疗肺部感染、减少炎症和增加黏膜纤毛清除率来实现。目前的治疗剂挑战用于修正囊肿状纤维化(CF)的生物化学缺陷并确定慢性呼吸道感染的有效治疗。(FrerichsC，SmythA.Treatmentstrategiesforcysticfibrosis:what’sinthepipeline？Pharmacotherapty(2009)，10:1191–1202)。
技术实现思路
本专利技术涉及一种式I化合物和治疗CFTR(囊肿状纤维化横跨膜传导调节子)调节的疾病(尤其是囊肿状纤维化)的方法，包括向需要的病人给药治疗有效量的式I化合物的步骤：A1是缺失，–[C(R100)(R101)]n-，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)-，-C(O)N(R100)-，-S(O)2-，碳环、取代的碳环、杂环、取代的杂环、芳香族、取代芳香族、杂芳香族或者取代的杂芳香族；其中，n是0、1、2、3、4、5、6或者7；其中，R100和R101分别是氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基和取代的芳基；做为选择R100和R101基团与他们所附着的原子和任意插入的原子一起形成一种额外的选择性取代的3、4、5、6或者7元环；A2是缺失或者–[C(R100)(R101)]n-，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)-，-C(O)N(R100)-，-C(O)N(R100)(R101)，N(R100)(R101)，-S(O)2-，-S(O)2R100，-S(O)R100，-S(O)2N(R100)R101)；A3是键或者–[C(R100)(R101)]n-，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)-，-C(O)N(R100)-，-C(O)N(R100)(R101)，N(R100)(R101)，-S(O)2-，S(O)2R100，S(O)R100，S(O)2N(R100)R101)；Cy1是缺失、芳基、取代的芳基、碳环、取代的碳环、杂环基、取代的杂环基、杂芳基或者具有一个、两个或者三个环的取代的杂芳基基团；Cy2是芳基、取代的芳基、碳环、取代的碳环、杂环基、取代的杂环基、杂芳基或者具有一个、两个或者三个环的取代的杂芳基基团；并且Cy3是缺失、芳基、取代的芳基、碳环、取代的碳环、杂环基、取代的杂环基、杂芳基或者具有一个、两个或者三个环的取代的杂芳基基团。具体实施方式本专利技术涉及一种式I化合物和治疗囊肿状纤维化的方法，包括向需要的病人给药治疗有效量的式I化合物的步骤：A1是缺失、–[C(R100)(R101)]n-、-C(O)-，-C(S)-，-S(O)-，-C(O)N(R100)-，-S(O)2N(R100)-，-S(O)2-，碳环、取代的碳环、杂环、取代的杂环、芳香族、取代芳香族、杂芳香族或者取代的杂芳香族；其中，n是0、1、2、3、4、5、6或者7；其中，R100和R101分别是氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I化合物：其中，A1是‑[C(R100)(R101)]n‑、‑C(O)‑、‑C(S)‑、‑S(O)‑、‑C(O)N(R100)‑、‑S(O)2N(R100)‑、‑S(O)2‑，碳环、取代的碳环、杂环、取代的杂环、芳香族、取代芳香族、杂芳香族或者取代的杂芳香族；其中，n是0、1、2、3、4、5、6或者7；其中，R100和R101分别是氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基和取代的芳基；做为选择R100和R101基团与他们所附着的原子和任意插入的原子一起形成一种额外选择性取代的3、4、5、6或者7元环；A2是缺失或者‑[C(R100)(R101)]n‑，‑C(O)‑，‑C(S)‑，‑S(O)‑，‑C(O)N(R100)‑，‑C(O)N(R100)(R101)，N(R100)(R101)，‑S(O)2‑，‑S(O)2R100，‑S(O)R100，‑S(O)2N(R100)R101)；A3是缺失、‑[C(R100)(R101)]n‑，‑C(O)‑，‑C(S)‑，‑S(O)‑，‑C(O)N(R100)‑，‑C(O)N(R100)(R101)，N(R100)(R101)，‑S(O)2‑，S(O)2R100，S(O)R100，S(O)2N(R100)R101)；Cy2是芳基、取代的芳基、碳环、取代的碳环、杂环基、取代的杂环基、杂芳基或者具有一个、两个或者三个环的取代的杂芳基基团；Cy1是缺失、芳基、取代的芳基、碳环、取代的碳环、杂环基、取代的杂环基、杂芳基或者具有一个、两个或者三个环的取代的杂芳基基团；并且Cy3是缺失、芳基、取代的芳基、碳环、取代的碳环、杂环基、取代的杂环基、杂芳基或者具有一个、两个或者三个环的取代的杂芳基基团。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.03.13 US 61/778,8701.一种化合物：或者其药学上可接受的盐；其中，代表双键；每个t独立地为0、或者1；R4为甲基；R120选自氢和-OR100；每个R121独立地选自氘、卤素、烷基、-CF3、-CN、-NO2、-N3；R122是卤素或者-CN；并且每个R123独立地选自氘、卤素、烷基、-CF3、-CN、-NO2、-N3；R125是烷基；其中，每个R100是氢、氘、烷基、烯基或炔基、以及其中每个烷基基团独立地为具有1到6个碳原子的直链或支链烷基基团；每个烯基基团独立地为具有2到6个碳原子的直链或支链烯基基团；并且每个炔基基团独立地为具有2到6个碳原子的直链或支链炔基基团。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R122是–F、Cl或者腈。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，R125是–CH3或者–CH2CH3。4.根据权利要求1-3中任意一项所述的化合物，其中，R120是–OR100。5.根据权利要求4所述的化合物，其中，R120是OH或–O–C1-C6烷基。6.根据权利要求5所述的化合物，其中，R120是-OH，-OCH3或–OCH2CH3。7.根据权利要求1所述的化合物：或者其药学上可接受的盐。8.根据权利要求7所述的化合物，其中，R122是–F、Cl或者腈。9.根据权利要求7或8所述的化合物，其中，R125是–CH3或者–CH2CH3。10.根据权利要求7-9中任意一项所述的化合物，其中，R120是–OR100。11.根据权利要求10所述的化合物，其中，R120是–OH或者O–C1-C6烷基。12...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·M·科尔，R·A·纽金特，A·科尔德齐，K·汉德利，Y·巴尔苏科夫，
申请(专利权)人：弗拉特利发现实验室，
类型：发明
国别省市：美国;US