一种哒嗪酮药物中间体丁二酸酐的合成方法技术

一种哒嗪酮药物中间体丁二酸酐的合成方法，包括如下步骤：在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入1‑羧基‑丙酰胺溶液0.61mol,2‑溴‑苯乙酸溶液1.3—1.5mol,硝基甲烷300ml,氯化亚铜0.61mol,控制搅拌速度130—160rpm,升高溶液温度至70‑‑75℃，回流3—5h,降低溶液温度至10‑‑13℃,析出固体，抽滤，盐溶液洗涤，甲苯洗涤，在乙二胺中重结晶，得晶体丁二酸酐。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种哒嗪酮药物中间体丁二酸酐的合成方法。
技术介绍
哒嗪酮药物具有效价高、毒性小、抗菌谱广、口服易吸收等优点。对位上的游离氨基是抗菌活性部分，若被取代，则失去抗菌作用。必须在体内分解后重新释出氨基，才能恢复活性。对许多革兰氏阳性菌和一些革兰氏阴性菌、诺卡氏菌属、衣原体属和某些原虫(如疟原虫和阿米巴原虫)均有抑制作用。在阳性菌中高度敏感者有链球菌和肺炎球菌；中度敏感者有葡萄球菌和产气荚膜杆菌。阴性菌中敏感者有脑膜炎球菌、大肠杆菌、变形杆菌、痢疾杆菌、肺炎杆菌、鼠疫杆菌。对病毒、螺旋体、锥虫无效。对立克次氏体不但无效，反能促进其繁殖。细菌不能直接利用其生长环境中的叶酸，而是利用环境中的对氨苯甲酸(PABA)和二氢喋啶、谷氨酸在菌体内的二氢叶酸合成酶催化下合成二氢叶酸。二氢叶酸在二氢叶酸还原酶的作用下形成四氢叶酸，四氢叶酸作为一碳单位转移酶的辅酶，参与核酸前体物(嘌呤、嘧啶)的合成。而核酸是细菌生长繁殖所必须的成分。化学结构与PABA类似，能与PABA竞争二氢叶酸合成酶，影响了二氢叶酸的合成，因而使细菌生长和繁殖受到抑制。由于药只能抑菌而无杀菌作用，所以消除体内病原菌最终需依靠机体的防御能力。为了保证药在竞争中占优势，在临床用药时应注意：用量充足，首次剂量必须加倍，使血中磺胺的浓度大大超过PABA的量。脓液和坏死组织中含有大量PABA，应洗创后再用药。应避免与体内能分解出PABA的药合用，如普鲁卡因。丁二酸酐作为哒嗪酮药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种哒嗪酮药物中间体丁二酸酐的合成方法，包括如下步骤：(i)在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入1-羧基-丙酰胺溶液(2)0.61mol,2-溴-苯乙酸溶液(3)1.3—1.5mol,硝基甲烷300ml,氯化亚铜0.61mol,控制搅拌速度130—160rpm,升高溶液温度至70--75℃，回流3—5h,降低溶液温度至10--13℃,析出固体，抽滤，盐溶液洗涤，甲苯洗涤，在乙二胺中重结晶，得晶体丁二酸酐(1)。其中，步骤(i)所述的1-羧基-丙酰胺溶液质量分数为70—75％，步骤(i)所述的2-溴-苯乙酸溶液质量分数为80—85％，步骤(i)所述的硝基甲烷质量分数为30—35％，步骤(i)所述的盐溶液为溴化铵、硝酸钾中的任意一种，步骤(i)所述的甲苯质量分数为85—90％，步骤(i)所述的乙二胺质量分数为95—98％。整个反应过程可用如下反应式表示：本专利技术优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。具体实施方式下面结合具体实施实例对本专利技术作进一步说明：一种哒嗪酮药物中间体丁二酸酐的合成方法实例1：在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入质量分数为70％的1-羧基-丙酰胺溶液(2)0.61mol,质量分数为80％的2-溴-苯乙酸溶液(3)1.3mol,质量分数为30％硝基甲烷300ml,氯化亚铜0.61mol,控制搅拌速度130rpm,升高溶液温度至70℃，回流3h,降低溶液温度至10℃,析出固体，抽滤，溴化铵溶液洗涤，质量分数为85％甲苯洗涤，在质量分数为95％乙二胺中重结晶，得晶体丁二酸酐50.02g,收率82％。实例2：在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入质量分数为72％1-羧基-丙酰胺溶液(2)0.61mol质量分数为82％,2-溴-苯乙酸溶液(3)1.4mol,质量分数为32％硝基甲烷300ml,氯化亚铜0.61mol,控制搅拌速度150rpm,升高溶液温度至72℃，回流4h,降低溶液温度至12℃,析出固体，抽滤，硝酸钾溶液洗涤，质量分数为87％甲苯洗涤，在质量分数为96％乙二胺中重结晶，得晶体丁二酸酐52.46g,收率86％。实例3：在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入质量分数为75％的1-羧基-丙酰胺溶液(2)0.61mol,质量分数为85％的2-溴-苯乙酸溶液(3)1.5mol,质量分数为35％硝基甲烷300ml,氯化亚铜0.61mol,控制搅拌速度160rpm,升高溶液温度至75℃，回流5h,降低溶液温度至13℃,析出固体，抽滤，溴化铵溶液洗涤，质量分数为90％甲苯洗涤，在质量分数为98％乙二胺中重结晶，得晶体丁二酸酐55.51g,收率91％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种哒嗪酮药物中间体丁二酸酐的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(i)在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入1‑羧基‑丙酰胺溶液(2)0.61mol,2‑溴‑苯乙酸溶液(3)1.3—1.5mol,硝基甲烷300ml,氯化亚铜0.61mol,控制搅拌速度130—160rpm,升高溶液温度至70‑‑75℃，回流3—5h,降低溶液温度至10‑‑13℃,析出固体，抽滤，盐溶液洗涤，甲苯洗涤，在乙二胺中重结晶，得晶体丁二酸酐(1)；其中，步骤(i)所述的1‑羧基‑丙酰胺溶液质量分数为70—75％，步骤(i)所述的2‑溴‑苯乙酸溶液质量分数为80—85％，步骤(i)所述的硝基甲烷质量分数为30—35％。

【技术特征摘要】
2015.12.25 CN 20151100060851.一种哒嗪酮药物中间体丁二酸酐的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(i)在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入1-羧基-丙酰胺溶液(2)0.61mol,2-溴-苯乙酸溶液(3)1.3—1.5mol,硝基甲烷300ml,氯化亚铜0.61mol,控制搅拌速度130—160rpm,升高溶液温度至70--75℃，回流3—5h,降低溶液温度至10--13℃,析出固体，抽滤，盐溶液洗涤，甲苯洗涤，在乙二胺中重结晶，得晶体丁二酸酐(...

【专利技术属性】
技术研发人员：关艮安，
申请(专利权)人：厦门市凯尔利信息科技有限公司，
类型：发明
国别省市：福建;35