一种氟伐他汀药物中间体2‑氯‑1‑(4‑氟苯基)乙酮的合成方法技术

一种氟伐他汀药物中间体2‑氯‑1‑(4‑氟苯基)乙酮的合成方法，包括如下步骤：在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入乙睛350ml,氯化亚锡1.6—1.8mol,降低溶液温度至12‑‑15℃，滴加氯乙酰胺1.31—1.36mol溶于200ml异丙醇的溶液，滴加时间控制在40—70min,再滴加氟苯1.2mol溶于230ml环己烷的溶液,滴加时间控制在80—120min,控制溶液温度在6‑‑8℃，搅拌速度维持在110—130rpm,搅拌时间控制在2—3h，然后升高溶液温度至40‑‑45℃，继续反应3—4h,将反应溶液倒入到1300ml的草酸溶液中，溶液温度控制在3‑‑5℃，分出有机层，水层用环己醇提取，合并有机层，依次用盐溶液，亚硫酸氢钠溶液，脱水剂脱水，在乙二醇中重结晶，得2‑氯‑1‑(4‑氟苯基)乙酮。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种氟伐他汀药物中间体2-氯-1-(4-氟苯基)乙酮的合成方法。
技术介绍
氟伐他汀是一个全合成的降胆固醇药物，是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG－CoA)还原酶抑制剂，可与HMG－CoA还原酶竞争，抑制HMG-CoA转化为3-甲基-3，5-二羟戊酸，而3-甲基-3，5-二羟戊酸是甾醇包括胆固醇的前体物质。本品的作用部位主要在肝脏，具有抑制内源性胆固醇的合成，降低肝细胞内胆固醇的含量，刺激低密度脂蛋白(LDL)受体的合成，提高LDL微粒的摄取，降低血浆总胆固醇浓度的作用。在高胆固醇血症和混合性血脂紊乱的患者中，本品可以减少总胆固醇(TC)，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，载脂蛋白B(apo-B)和甘油三酯(TG)水平，增加高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)水平。氟伐他汀的表观分布容积(Vz/f)为330升。超过98％的循环药物与血浆蛋白结合，这种结合与氟伐他汀，华法令，水杨酸和格列苯脲的血药浓度无关。氟伐他汀主要在肝脏中代谢。循环药物主要为氟伐他汀原形和无药理学活性的代谢产物N-去异丙基丙酸。羟化的代谢产物有药理学活性，但不进入全身血液循环。氟伐他汀在人类肝脏的代谢途径已经被阐明，氟伐他汀的生物转化是通过多种细胞色素P450(CYP)的替代途径完成的，这使抑制细胞色素P450对氟伐他汀的代谢影响很少，而对细胞色素P450的抑制是药物相互作用的主要原因。2-氯-1-(4-氟苯基)乙酮作为氟伐他汀药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种氟伐他汀药物中间体2-氯-1-(4-氟苯基)乙酮的合成方法，包括如下步骤：(i)在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入乙睛350ml,氯化亚锡1.6—1.8mol,降低溶液温度至12--15℃，滴加氯乙酰胺(3)1.31—1.36mol溶于200ml异丙醇的溶液，滴加时间控制在40—70min,再滴加氟苯(2)1.2mol溶于230ml环己烷的溶液,滴加时间控制在80—120min,控制溶液温度在6--8℃，搅拌速度维持在110—130rpm,搅拌时间控制在2—3h，然后升高溶液温度至40--45℃，继续反应3—4h,将反应溶液倒入到1300ml的草酸溶液中，溶液温度控制在3--5℃，分出有机层，水层用环己醇提取，合并有机层，依次用盐溶液，亚硫酸氢钠溶液，脱水剂脱水，在乙二醇中重结晶，得2-氯-1-(4-氟苯基)乙酮(1)。其中，步骤(i)所述的草酸溶液的质量分数为15—20％，步骤(i)所述的环己醇的质量分数为60—65％，步骤(i)所述的盐溶液为硝酸钾、氯化钠中的任意一种，步骤(i)所述的亚硫酸氢钠溶液的质量分数为35—40％，步骤(i)所述的脱水剂为无水硫酸镁、固体氢氧化钾中的任意一种，步骤(i)所述的乙二醇的质量分数为90—95％。整个反应过程可用如下反应式表示：本专利技术优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。具体实施方式下面结合具体实施实例对本专利技术作进一步说明：一种氟伐他汀药物中间体2-氯-1-(4-氟苯基)乙酮的合成方法实例1：在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入乙睛350ml,氯化亚锡1.6mol,降低溶液温度至12℃，滴加氯乙酰胺1.31mol溶于200ml异丙醇的溶液，滴加时间控制在40min,再滴加氟苯1.2mol溶于230ml环己烷的溶液,滴加时间控制在80min,控制溶液温度在6℃，搅拌速度维持在110rpm,搅拌时间控制在2h，然后升高溶液温度至40℃，继续反应3h,将反应溶液倒入到1300ml质量分数为15％的草酸溶液中，溶液温度控制在3℃，分出有机层，水层用质量分数为60％环己醇提取，合并有机层，依次用硝酸钾溶液，质量分数为35％亚硫酸氢钠溶液，无水硫酸镁脱水，在质量分数为90％乙二醇中重结晶，得2-氯-1-(4-氟苯基)乙酮172.31g,收率83％。实例2：在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入乙睛350ml,氯化亚锡1.7mol,降低溶液温度至12--15℃，滴加氯乙酰胺(3)1.33mol溶于200ml异丙醇的溶液，滴加时间控制在50min,再滴加氟苯(2)1.2mol溶于230ml环己烷的溶液,滴加时间控制在90min,控制溶液温度在7℃，搅拌速度维持在120rpm,搅拌时间控制在2h，然后升高溶液温度至42℃，继续反应3h,将反应溶液倒入到1300ml的质量分数为17％草酸溶液中，溶液温度控制在4℃，分出有机层，水层用质量分数为63％环己醇提取，合并有机层，依次用氯化钠溶液，质量分数为37％亚硫酸氢钠溶液，固体氢氧化钾脱水，在质量分数为92％乙二醇中重结晶，得2-氯-1-(4-氟苯基)乙酮180.61g,收率87。实例3：在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入乙睛350ml,氯化亚锡1.8mol,降低溶液温度至15℃，滴加氯乙酰胺1.36mol溶于200ml异丙醇的溶液，滴加时间控制在70min,再滴加氟苯1.2mol溶于230ml环己烷的溶液,滴加时间控制在120min,控制溶液温度在8℃，搅拌速度维持在130rpm,搅拌时间控制在3h，然后升高溶液温度至45℃，继续反应4h,将反应溶液倒入到1300ml质量分数为20％的草酸溶液中，溶液温度控制在5℃，分出有机层，水层用质量分数为65％环己醇提取，合并有机层，依次用硝酸钾溶液，质量分数为40％亚硫酸氢钠溶液，无水硫酸镁脱水，在质量分数为95％乙二醇中重结晶，得2-氯-1-(4-氟苯基)乙酮188.92g,收率91％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种氟伐他汀药物中间体2‑氯‑1‑(4‑氟苯基)乙酮的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(i)在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入乙睛350ml,氯化亚锡1.6—1.8mol,降低溶液温度至12‑‑15℃，滴加氯乙酰胺(3)1.31—1.36mol溶于200ml异丙醇的溶液，滴加时间控制在40—70min,再滴加氟苯(2)1.2mol溶于230ml环己烷的溶液,滴加时间控制在80—120min,控制溶液温度在6‑‑8℃，搅拌速度维持在110—130rpm,搅拌时间控制在2—3h，然后升高溶液温度至40‑‑45℃，继续反应3—4h,将反应溶液倒入到1300ml的草酸溶液中，溶液温度控制在3‑‑5℃，分出有机层，水层用环己醇提取，合并有机层，依次用盐溶液，亚硫酸氢钠溶液，脱水剂脱水，在乙二醇中重结晶，得2‑氯‑1‑(4‑氟苯基)乙酮(1)；其中，步骤(i)所述的草酸溶液的质量分数为15—20％，步骤(i)所述的环己醇的质量分数为60—65％，步骤(i)所述的盐溶液为硝酸钾、氯化钠中的任意一种。

【技术特征摘要】
2015.12.24 CN 201510981898X1.一种氟伐他汀药物中间体2-氯-1-(4-氟苯基)乙酮的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(i)在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入乙睛350ml,氯化亚锡1.6—1.8mol,降低溶液温度至12--15℃，滴加氯乙酰胺(3)1.31—1.36mol溶于200ml异丙醇的溶液，滴加时间控制在40—70min,再滴加氟苯(2)1.2mol溶于230ml环己烷的溶液,滴加时间控制在80—120min,控制溶液温度在6--8℃，搅拌速度维持在110—130rpm,搅拌时间控制在2—3h，然后升高溶液温度至40--45℃，继续反应3—4h,将反应溶液倒入到1300ml的草酸溶液中，溶液温度控制在3--5℃，分出有...

【专利技术属性】
技术研发人员：廖如佴，
申请(专利权)人：厦门安普顿信息科技有限公司，
类型：发明
国别省市：福建;35