依普利酮中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种依普利酮中间体的制备方法，它是以17α-孕甾-4-烯-7α,21-二羧酸-11α,17β-二羟基-3-氧代-γ-内酯-7-甲酯为起始原料，先经消除反应得到依普利酮中间体粗品，然后对依普利酮中间体粗品进行精制得到依普利酮中间体精制品；所述精制为对依普利酮中间体粗品进行催化氢化，然后将依普利酮中间体精制品分离出来。所述催化氢化采用的催化剂为3wt%～10wt%钯碳催化剂。所述催化氢化是在乙醇、乙酸乙酯或者四氢呋喃的存在下进行。本发明专利技术的方法在降低主杂质含量的同时不会降低依普利酮中间体的含量，从而不仅能够得到含量较高的依普利酮中间体精制品，而且还具有较高的反应收率。

【技术实现步骤摘要】
依普利酮中间体的制备方法
本专利技术涉及一种医药中间体的制备方法，具体涉及一种依普利酮中间体17α-孕甾-4,9(11)-二烯-7α,21-二羧酸-17β-羟基-3-氧代-γ-内酯-7-甲酯的制备方法。
技术介绍
依普利酮是一种具有选择性的醛固酮受体拮抗剂，用于高血压的治疗，并且几乎没有月经失调和男性女性化等副作用，17α-孕甾-4,9(11)-二烯-7α,21-二羧酸-17β-羟基-3-氧代-γ-内酯-7-甲酯则是合成依普利酮的重要中间体。对于17α-孕甾-4,9(11)-二烯-7α,21-二羧酸-17β-羟基-3-氧代-γ-内酯-7-甲酯（以下均简称为依普利酮中间体）的制备，现有技术公开的方法主要是由17α-孕甾-4-烯-7α,21-二羧酸-11α,17β-二羟基-3-氧代-γ-内酯-7-甲酯经酯化反应以及消除反应（如中国专利文献CN103087139A）或者直接经一步脱水反应（如中国专利文献CN1694897A、CN1749266A、CN104725461A）制得。而采用上述方法得到依普利酮中间体的同时，都会不可避免地产生杂质17α-孕甾-4,11(12)-二烯-7α,21-二羧酸-17β-羟基-3-氧代-γ-内酯-7-甲酯（以下均简称为主杂质），而依普利酮中间体与主杂质很难分离，且现有技术也没有公开任何分离依普利酮中间体和主杂质的文献。
技术实现思路
本专利技术的目的在于解决现有技术的不足，提供一种在降低主杂质含量的同时不会降低依普利酮中间体含量的依普利酮中间体的制备方法。实现本专利技术目的的技术方案是：一种依普利酮中间体的制备方法，它是以17α-孕甾-4-烯-7α,21-二羧酸-11α,17β-二羟基-3-氧代-γ-内酯-7-甲酯为起始原料，先经消除反应得到依普利酮中间体粗品，然后对依普利酮中间体粗品进行精制得到依普利酮中间体精制品。上述精制为对依普利酮中间体粗品进行催化氢化，然后将依普利酮中间体精制品分离出来。本专利技术的关键在于氢化催化剂的选择，申请人花费大量试验最终发现，采用3wt%～10wt%钯碳催化剂能够优先催化氢化主杂质中的11/12位双键，而其它双键（包括依普利酮中间体中的9/11位双键）则不会被催化氢化。而采用其它含量的钯碳催化剂以及采用其它氢化催化剂时，则会同时催化氢化主杂质中的11/12位、依普利酮中间体中的9/11位等双键，从而不仅降低了主杂质含量，还降低了依普利酮中间体的含量，最终导致依普利酮中间体的收率大大降低。所述钯碳催化剂的用量为依普利酮中间体粗品重量的0.1%～2%。申请人同时发现，所述催化氢化在乙醇、乙酸乙酯或者四氢呋喃等溶剂的存在下进行能够有效溶解主杂质的氢化产物，从而实现其与依普利酮中间体的分离。本专利技术具有的积极效果：本专利技术的方法通过选择合适的催化剂，实现在降低主杂质含量的同时不会降低依普利酮中间体的含量，从而不仅能够得到含量较高的依普利酮中间体精制品，而且具有较高的反应收率，适合工业化生产。具体实施方式（实施例1）本实施例的依普利酮中间体的制备方法包括消除反应和催化氢化反应。①消除反应：将20.0g的17α-孕甾-4-烯-7α,21-二羧酸-11α,17β-二羟基-3-氧代-γ-内酯-7-甲酯以及100mL的乙腈投入到反应瓶中，搅拌后滴加12mL的石川试剂（N,N-二乙基-1,1,2,3,3,3-六氟丙胺），滴完在室温下（15～25℃，下同）反应8.5h左右，停止反应。反应结束后，滴加碳酸氢钠水溶液，搅拌数分钟后加入二氯甲烷，分层，水层用二氯甲烷提取，合并有机相，常压回收二氯甲烷至干，再加水，冷却，离心，甩干，80℃干燥，得18.5g的依普利酮中间体粗品，含量为94.41%（HPLC），主杂质含量为2.59%（HPLC）。②催化氢化：将10.0g的步骤①得到的依普利酮中间体粗品以及250mL的乙醇加入茄形瓶中，水浴加热至溶解，然后降至室温，加入0.2g的5wt%钯炭催化剂，抽真空，用氢气置换三次后，通入氢气，搅拌进行催化氢化反应5±1h。反应结束后，用氮气置换2次，水浴加热至60℃，过滤，洗涤，合并，回收乙醇至干，抽干后加入10mL乙醚析晶，过滤，洗涤，抽干得9.7g的依普利酮中间体精制品，含量为98.01%（HPLC），主杂质含量为0.50%（HPLC）。两步反应后依普利酮中间体精制品相对于17α-孕甾-4-烯-7α,21-二羧酸-11α,17β-二羟基-3-氧代-γ-内酯-7-甲酯的重量收率为89.7%。（实施例2～实施例6）各实施例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于步骤②中钯炭催化剂用量及含量，具体见表1。表1钯碳催化剂用量及含量精制品重量及重量收率精制品中中间体含量精制品中主杂质含量实施例10.2g、5wt%9.7g，89.7%98.01%0.50%实施例20.01g、5wt%9.8g，90.7%97.60%0.86%实施例30.03g、5wt%9.7g，89.7%97.90%0.59%实施例40.1g、5wt%9.6g，88.8%98.01%0.50%实施例50.2g、10wt%9.6g，89.7%98.12%0.47%实施例60.2g、3wt%9.8g，90.7%97.85%0.56%（对比例1～对比例5）各对比例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于步骤②中采用的催化剂，具体见表2。表2钯碳催化剂用量及含量精制品重量及重量收率精制品中中间体含量精制品中主杂质含量实施例10.2g的5wt%钯炭催化剂9.7g，89.7%98.01%0.50%对比例10.2g的5wt%铂炭催化剂8.3g，76.8%97.66%0.82%对比例20.2g的5wt%铑炭催化剂8.6g，80.0%97.13%1.27%对比例30.2g的骨架镍催化剂9.5g，87.9%94.68%2.33%对比例40.2g的15wt%钯炭催化剂8.4g，77.7%96.46%0.95%对比例50.2g的30wt%钯炭催化剂7.8g，72.2%95.65%1.83%本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种依普利酮中间体的制备方法，它是以17α‑孕甾‑4‑烯‑7α,21‑二羧酸‑11α,17β‑二羟基‑3‑氧代‑γ‑内酯‑7‑甲酯为起始原料，先经消除反应得到依普利酮中间体粗品，然后对依普利酮中间体粗品进行精制得到依普利酮中间体精制品；其特征在于：所述精制为对依普利酮中间体粗品进行催化氢化，然后将依普利酮中间体精制品分离出来。

【技术特征摘要】
1.一种依普利酮中间体的制备方法，它是以17α-孕甾-4-烯-7α,21-二羧酸-11α,17β-二羟基-3-氧代-γ-内酯-7-甲酯为起始原料，先经消除反应得到依普利酮中间体粗品，然后对依普利酮中间体粗品进行精制得到依普利酮中间体精制品；其特征在于：所述精制为对依普利酮中间体粗品进行催化氢化，然后将依普利酮中间体精...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋澄宇，顾向忠，汤志伟，
申请(专利权)人：江苏佳尔科药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32