本发明专利技术公开了一种普芦卡必利中间体的制备方法，包括以下步骤：a、利用三氟乙酸酐对化合物Ⅰ的氨基进行保护，得到化合物Ⅱ；b、氮气保护下，化合物Ⅱ、氯乙酰氯、无水三氯化铝、硝基苯和卤烃类溶剂反应，得到化合物Ⅲ；c、化合物Ⅲ、醇类溶剂和乙酸钠进行回流反应，得到化合物Ⅳ；d、化合物Ⅳ、醇类溶剂、雷尼镍和3.0MPa氢气反应，得到化合物Ⅴ；e、化合物Ⅴ与N-氯代琥珀酰亚胺发生取代反应，得到化合物Ⅵ；f、化合物Ⅵ脱去氨基保护基团，得到化合物Ⅶ。本发明专利技术方法，起始原料廉价易得，操作简便，反应条件相对温和，避免了使用重金属试剂以及高毒性试剂，产率高，非常适合规模化工业生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及，具体涉及一种4-氨基-5-氯-2， 3_二氢苯并呋喃-7-羧酸的制备方法。
技术介绍
普芦卡必利（又称普卡必利），其化学名为4_氨基_5_氯_2, 3_二氢-N--7-苯并呋喃甲酰胺（CAS :179474-81-8)，临床上常用其琥珀酸盐 (CAS :179474-85-2)，为高选择性的5-HT4受体激动剂，可以增加肠胃蠕动，改善便秘症状。 4-氨基-5-氯-2, 3-二氢苯并呋喃-7-羧酸是合成普芦卡必利的重要中间体，目 前主要报道了以下几种4-氨基-5-氯-2, 3-二氢苯并呋喃-7-羧酸的制备方法： (l)Chem. Pharm. Bull 46(1)，42-52 (1998)和药学与临床研宄 2011 (4) 306-307 报 道的合成路线为：【主权项】1. ，其特征在于：它的合成路线为：Vll 包括以下步骤： a、 利用三氟乙酸酐对化合物I的氨基进行保护，得到化合物II ; b、 氮气保护下，化合物II、氯乙酰氯、无水三氯化铝、硝基苯和卤烃类溶剂于65°C? 75°C反应，薄层色谱检测反应完全，得到反应液；随后分离反应液并纯化，得到化合物III ; 所述化合物II、氯乙酰氯和无水三氯化铝的摩尔比为1 :1 :3 ;所述化合物II与硝基苯 的质量比为（11?12) :1 ;所述化合物II和卤烃类溶剂的质量比为1 : (3?4); 所述齒烃类溶剂选自二氯乙烷、氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、氯丙烷、二氯丙烷、三氯 丙烷、氯苯中的任意一种或多种；优选二氯乙烷； c、 化合物III、醇类溶剂和乙酸钠于68?70°C进行反应，薄层色谱检测反应完全，得到 反应液；随后分离反应液并纯化，得到化合物IV ; 所述化合物III和醇类溶剂的质量比为1 : (3?4);所述化合物III和乙酸钠的摩尔比为 1 ：3 ； 所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇、丙二醇中的任意一种或多种； d、 化合物IV、醇类溶剂、雷尼镍和3. OMPa氢气在45°C下反应，薄层色谱检测反应完全， 得到反应液；随后分离反应液并纯化，得到化合物V ; 所述化合物IV与醇类溶剂的质量比为1 : (3?4);所述化合物IV与雷尼镍的质量比为 1 ：0. 1 ； 所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇中的任意一种或多种； e、 化合物V与N-氯代琥珀酰亚胺发生取代反应，得到化合物VI ; f、 化合物VI脱去氨基保护基团及甲酯水解，得到化合物W。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤a中，化合物II的制备方法包括 以下步骤：氮气保护下，化合物I、三氟乙酸酐、三乙胺和卤烃类溶剂反应，薄层色谱检测反 应完全，得到反应液；随后分离反应液并纯化，得到化合物II ; 所述化合物I、三氟乙酸酐和三乙胺的摩尔比为I :1. 05 :1. 1 ;所述化合物I和卤烃类 溶剂的质量比为1 : (5?6); 所述卤烃类溶剂选自二氯乙烷、氯乙烷、三氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷中的任意一种 或多种。3. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤a中，化合物II的分离纯化方法 包括以下步骤：将反应液加入到冰水中，分液，分出水相；对有机相进行洗涤、干燥、过滤、 浓缩，得到化合物II。4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤b中，化合物III的分离纯化方法 包括以下步骤： i、 将反应液加入到冰水中，分液，取有机相；对有机相进行洗涤、干燥、过滤、浓缩，得到 粗品； ii、 将步骤i的粗品用二氯甲烷/乙醇混合溶剂溶解，加入活性炭，回流，冷却，过滤，得 到滤液；对滤液进行浓缩、冷却、过滤，得到黄色固体；所述二氯甲烷/乙醇混合溶剂中，二 氯甲烷和乙醇的体积比为1 :1 ; iii、 将步骤ii的黄色固体用醚类溶剂回流精制，冷却，过滤，得到滤饼；对滤饼进行洗 涤、干燥，得到化合物III;所述醚类溶剂选自四氢呋喃、2-甲基呋喃、环氧乙烷中的任意一 种或多种。5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤c中，化合物IV的分离纯化方法 包括以下步骤： ⑴、将反应液浓缩，得到浓缩液；浓缩液用乙酸乙酯和水溶解，分液，取有机相；所述乙 酸乙酯和水的体积比为3 :1 ; ⑵、对步骤⑴的有机相进行洗涤、干燥、过滤、浓缩后，加入环己烧，搅拌后过滤，得到固 体，干燥固体，即得化合物IV。6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤d中，化合物V的分离纯化方法 包括以下步骤： (-)、将反应液过滤、浓缩，得到粗品； (二)、将步骤(-)的粗品用乙酸乙酯回流精制，冷却，过滤，得到固体；干燥固体，即得化合 物Vo7. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤e中，化合物VI的制备方法包 括以下步骤：化合物V、N-氯代琥珀酰亚胺、N，N-二甲基甲酰胺和有机腈类溶剂于76°C? 82°C反应，薄层色谱检测反应完全，得到反应液；随后分离反应液并纯化，得到化合物VI ; 所述化合物V和N-氯代琥珀酰亚胺的摩尔比为1 :1 ;所述化合物V、N，N-二甲基甲酰 胺和有机腈类溶剂的质量比为1 : (〇. 08?0. 1) : (6?7); 所述有机腈类溶剂选自乙腈、丙腈中的任意一种。8. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：步骤e中，化合物VI的分离纯化方法 包括以下步骤：对反应液进行冷却、过滤、洗涤、干燥，即得化合物VI。9. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤f中，化合物W的制备方法包括 以下步骤：化合物VI、4M氢氧化钠水溶液和醇类溶剂于25°C?35°C反应，薄层色谱检测反 应完全，得到反应液；随后分离反应液并纯化，得到化合物W ; 所述化合物VI、4M氢氧化钠水溶液和醇类溶剂的质量比为1 : (2. 5?3) : (2?3); 所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇中的任意一种或多种。10. 根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：步骤f中，化合物W的分离纯化方 法包括以下步骤：将反应液冷却至5°C?KTC，调节pH为7. 5 ;浓缩至原体积的1/2后，调 节pH为7 ;冷却，过滤，得到滤饼；滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，干燥滤饼，即得化合物W。【专利摘要】本专利技术公开了，包括以下步骤：a、利用三氟乙酸酐对化合物Ⅰ的氨基进行保护，得到化合物Ⅱ；b、氮气保护下，化合物Ⅱ、氯乙酰氯、无水三氯化铝、硝基苯和卤烃类溶剂反应，得到化合物Ⅲ；c、化合物Ⅲ、醇类溶剂和乙酸钠进行回流反应，得到化合物Ⅳ；d、化合物Ⅳ、醇类溶剂、雷尼镍和3.0MPa氢气反应，得到化合物Ⅴ；e、化合物Ⅴ与N-氯代琥珀酰亚胺发生取代反应，得到化合物Ⅵ；f、化合物Ⅵ脱去氨基保护基团，得到化合物Ⅶ。本专利技术方法，起始原料廉价易得，操作简便，反应条件相对温和，避免了使用重金属试剂以及高毒性试剂，产率高，非常适合规模化工业生产。【IPC分类】C07D307-79【公开号】CN104529960【申请号】CN201410837228【专利技术人】杨应朗, 魏农农 【申请人】成都百裕科技制药有限公司【公开日】2015年4月22日【申请日】2014年12月29日本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种普芦卡必利中间体的制备方法，其特征在于：它的合成路线为：包括以下步骤：a、利用三氟乙酸酐对化合物Ⅰ的氨基进行保护，得到化合物Ⅱ；b、氮气保护下，化合物Ⅱ、氯乙酰氯、无水三氯化铝、硝基苯和卤烃类溶剂于65℃～75℃反应，薄层色谱检测反应完全，得到反应液；随后分离反应液并纯化，得到化合物Ⅲ；所述化合物Ⅱ、氯乙酰氯和无水三氯化铝的摩尔比为1：1：3；所述化合物Ⅱ与硝基苯的质量比为(11～12)：1；所述化合物Ⅱ和卤烃类溶剂的质量比为1：(3～4)；所述卤烃类溶剂选自二氯乙烷、氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、氯丙烷、二氯丙烷、三氯丙烷、氯苯中的任意一种或多种；优选二氯乙烷；c、化合物Ⅲ、醇类溶剂和乙酸钠于68～70℃进行反应，薄层色谱检测反应完全，得到反应液；随后分离反应液并纯化，得到化合物Ⅳ；所述化合物Ⅲ和醇类溶剂的质量比为1：(3～4)；所述化合物Ⅲ和乙酸钠的摩尔比为1：3；所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇、丙二醇中的任意一种或多种；d、化合物Ⅳ、醇类溶剂、雷尼镍和3.0MPa氢气在45℃下反应，薄层色谱检测反应完全，得到反应液；随后分离反应液并纯化，得到化合物Ⅴ；所述化合物Ⅳ与醇类溶剂的质量比为1：(3～4)；所述化合物Ⅳ与雷尼镍的质量比为1：0.1；所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇中的任意一种或多种；e、化合物Ⅴ与N‑氯代琥珀酰亚胺发生取代反应，得到化合物Ⅵ；f、化合物Ⅵ脱去氨基保护基团及甲酯水解，得到化合物Ⅶ。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：杨应朗，魏农农，
申请(专利权)人：成都百裕科技制药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。