一种以藜芦醚为原料制备邻藜芦醛的方法技术

本发明专利技术涉及一种重要医药化工中间体邻藜芦醛的制备方法。以藜芦醚为原料，经取代反应、氧化反应，经处理，获得邻藜芦醛晶体。此工艺具备原料易得、经济适用、条件温和、收率高、质量好、能耗低等优点，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化学药物中间体的制备，具体的说是一种邻藜芦醛的制备方法，是以藜芦醚为原料化学合成邻藜芦醛的制备方法。
技术介绍
邻黎芦醒(o-veratraldehyde),又名2,3-二甲氧基苯甲醒，CAS N0.86-51-1,其化学名称为2, 3-Dimethoxybenzaldehyde,分子式为C9HltlO3,分子量为166.18。无色或白色针状结晶，不溶于水，溶于乙醇，熔点为51-53°C。邻藜芦醛作为一种药物化学合成原料，主要用于黄连素的合成，近年来，随着下游产品技术的开发，用途越来越广。目前，国内外生产邻藜芦醛的工艺较少。产品主要来源于藜芦醛生产的副产物，产率极低，且生产厂家并不注意邻藜芦醛的回收及销售。随着邻藜芦醛的用途日益增加，导致其供应不能满足日益增长的市场需求，需要一种适合工业化生产的制备方法解决当前问题。现在，有关邻藜芦醛制备工艺报道多数以邻香兰素为起始原料。其中最常用的方法是以邻香兰素为原料，以硫酸二甲酯作为甲基化试剂，在无机或有机碱类物质的催化下，加热回流反应10小时以上，可取得80%以上的产率。由于硫酸二甲酯属于剧毒化学品，使用过程中稍有不慎会对人体和环境造成巨大危害。同时，反应中生成大量的硫酸，一方面大量消耗碱液增加反应难度，另一方面严重腐蚀设备，增加了分离和提纯的难度。针对以上问题潘书刚等报道了《邻藜芦醛的绿色合成方法》，同样以邻香兰素为原料，不同之处是使用了新型环保原料碳酸二甲酯作为甲基化试剂，以碳酸钾为催化剂，在150°C下反应11小时，取得了很好的收率。此法虽然克服了传统工艺上的试剂毒性较大、设备要求高、环境不友好、催化剂消耗、设备腐蚀、后处理程序复杂等诸多缺点，依旧存在反应温度较高，且对于反应条件控制较为严苛等问题，并不适用于工业化生产。由于邻香兰素本身作 为一种化学药物合成重要中间体，其购买成本相对较高，用作工业化生产原料时存在着成本高、不经济的问题，且现有的工艺也存在着一些诸如设备要求高、毒性大、环境污染、条件不温和等不利于工业生产的因素，因此提供一种经济、条件温和、收率高、质量好、能耗低的适合工业化生产的制备方法成为目前主要的研究方向。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种以藜芦醚为起始原料的，提供一种条件温和、操作方便、收率高、质量好、能耗低、安全环保的适合工业化生产的邻藜芦醛的优化制备方法。本专利技术采用如下技术方案:该邻藜芦醛的合成方法包括以下步骤:(I)以藜芦醚为原料，在路易斯酸的催化活化作用下，加入乙醛酸和盐酸，加热条件下，发生取代反应，生成2，3- 二甲氧基苄基氯；(2)待上述反应液冷却，向反应液中加水和有机溶剂萃取，静置分层，取有机相。向有机相中加入乌洛托品和有机酸，发生氧化反应，反应液水洗，静置分层，取有机相减压浓缩，冷却后，得到邻藜芦醛晶体。所述步骤⑴中，藜芦醚、路易斯酸、乙醛酸、盐酸的摩尔比为1.0: 0.1-1.0: 1.0-3.0: 1.0-3.0。最适宜摩尔比为 1.0: 0.4: 1.5: 1.5。所述步骤(I)中，可用路易斯酸为三氟甲磺酸盐、三氟化硼、氟化铌、氯化镍、氯化铝、氯化铁。所述步骤⑴中，盐酸的浓度为20% _37%，最适宜浓度为35%。所述步骤(1)中，反应温度为40-100°C，最适宜温度为70°C。所述步骤(1)中，反应时间为3-10h，最适宜反应时间为8h。所述步骤⑵中，2，3_ 二甲氧基苄基氯与水、有机溶剂的重量比约为1.0: 5-20: 5-20，最适宜重量比约为1.0: 10: 8。所述步骤(2)中，可用有机溶剂为石油醚、乙酸乙酯中的一种或两种。所述步骤(2)中，2，3_ 二甲氧基苄基氯与乌洛托品、有机酸的摩尔比约为1.0: 1.0-3.0: 1.0-3.00所述步骤(2)中，可用有机酸为乙酸、丙酸中的一种或两种。本专利技术的优点是:1、采用全新工艺路线，所用原料廉价易得，环保安全，降低环境毒性。2、工艺过程易于操作，条件温和，能耗低。3、反应收率好，总收率最高可达85 %，纯度高达95 %以上。附图说明附图为邻藜芦醛的合成反应式。具体实施例方式以下实施案例用于说明本专利技术，但不用来限制本专利技术的范围。实施例1:在250mL玻璃三口瓶中加入13.8g藜芦醚，开启搅拌，加入催化剂三氟甲磺酸钠7g，滴加35%盐酸溶液16mL，滴加乙醛酸8ml，加完后升温至70°C，反应8h。反应结束后，待反应液冷却，加入IOOml水和IOOml石油醚萃取，分出下层水层。上层有层滴加8ml乙酸，加入20g乌洛托品，常温搅拌反应2h，反应液水洗，静置分层，取有机相减压浓缩，冷却后，得到邻藜芦醛晶体。收率85%，纯度95.0% (GC)。实施例2:在250mL玻璃三口瓶中加入13.8g藜芦醚，开启搅拌，加入催化剂三氟甲磺酸钠7g，滴加35%盐酸溶液16mL，滴加乙醛酸8ml，加完后升温至70°C，反应5h。反应结束后，待反应液冷却，加入IOOml水和IOOml石油醚萃取，分出下层水层。上层有层滴加8ml乙酸，加入20g乌洛托品，常温搅拌反应2h，反应液水洗，静置分层，取有机相减压浓缩，冷却后，得到邻藜芦醛晶体。收率82%，纯度65.5% (GC)。实施例3:在250mL玻璃三口瓶中加入13.8g藜芦醚，开启搅拌，加入催化剂三氟甲磺酸钠7g，滴加35%盐酸溶液16mL，滴加乙醛酸8ml，加完后升温至50°C，反应IOh。反应结束后，待反应液冷却，加入50ml水和50ml石油醚萃取，分出下层水层。上层有层滴加8ml乙酸，加入20g乌洛托品，常温搅拌反应2h，反应液水洗，静置分层，取有机相减压浓缩，冷却后，得到邻藜芦醛晶体。收率85%，纯度94.8% (GC)。实施例4:在250mL玻璃三口瓶中加入13.8g藜芦醚，开启搅拌，加入催化剂三氟化硼5g，滴加20%盐酸溶液28mL，滴加乙醛酸8ml，加完后升温至70°C，反应8h。反应结束后，待反应液冷却，加入50ml水和50ml石油醚萃取，分出下层水层。上层有层滴加8ml乙酸，加入20g乌洛托品，常温搅拌反应2h，反应液水洗，静置分层，取有机相减压浓缩，冷却后，得到邻藜芦醛晶体。收率84%，纯度95.1 % (GC)。实施例5:在250mL玻璃三口瓶中加入13.8g藜芦醚，开启搅拌，加入催化剂三氟甲磺酸钠7g，滴加35%盐酸溶液16mL，滴加乙醛酸8ml，加完后升温至70°C，反应8h。反应结束后，待反应液冷却，加入IOOml水和IOOml石油醚萃取，分出下层水层。上层有层滴加6ml乙酸，加入15g乌洛托品，常温搅拌反应2h，反应液水洗，静置分层，取有机相减压浓缩，冷却后，得到邻藜芦醛晶体。收 率80%，纯度78.7% (GC)。权利要求1.，其特征在于以藜芦醚为原料，在路易斯酸的催化活化作用下，加入乙醛酸和盐酸，发生取代反应，生成2，3- 二甲氧基苄基氯；待上述反应液冷却，向反应液中加水和有机溶剂萃取，静置分层，取有机相；向有机相中加入乌洛托品和有机酸，发生氧化反应，反应液水洗，静置分层，取有机相减压浓缩，冷却后，得到邻藜芦醒晶体。2.根据权利要求1所述的邻藜芦醛合成方法，其特征在于所述藜芦醚、路易斯酸、乙醛酸、盐酸的摩尔比为1.0: 0.1-1.0: 1.0-3.0: 1.0-3.0本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种以藜芦醚为原料制备邻藜芦醛的方法，其特征在于以藜芦醚为原料，在路易斯酸的催化活化作用下，加入乙醛酸和盐酸，发生取代反应，生成2，3?二甲氧基苄基氯；待上述反应液冷却，向反应液中加水和有机溶剂萃取，静置分层，取有机相；向有机相中加入乌洛托品和有机酸，发生氧化反应，反应液水洗，静置分层，取有机相减压浓缩，冷却后，得到邻藜芦醛晶体。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：彭学东，张梅，赵金召，弓旻，
申请(专利权)人：张家港威胜生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：