藜芦醛合成方法技术

一种藜芦醛合成方法，通过以邻苯二酚为原料，经甲基化反应合成藜芦醚，以Ｎ－甲基苯胺为原料，经甲酰化反应合成Ｎ－甲基甲酰苯胺后，再使藜芦醚和Ｎ－甲基甲酰苯胺在缩合剂和催化剂存在下，于２０℃－１００℃反应８－２４小时后制得纯度大于９７％的产物。本发明专利技术所使用的原料成本低廉，甲酰化试剂可反复回收使用，工业废水少，是一种清洁高效的合成方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种医药中间体合成方法，尤其涉及一种以邻苯二酚和N-甲基苯胺为原料合成藜芦醛的方法。
技术介绍
藜芦醛是一种重要的合成香料和医药中间体，它可以用来合成甲基多巴、藜芦酸等。诺华公司最近上市的新药阿利克仑(Aliskiren)的起始原料异香兰素就是由藜芦醛去甲基化后再合成。以香兰素为原料合成藜芦醛是一种比较经典的合成方法，工业化生产大多采用此法。但近年来香兰素价格飞涨，企业的利润空间越来越薄，从而需要探索藜芦醛合成的新工艺。中国专利技术专利申请CN101434523A公开了一种藜芦醛的化学合成配方及工艺。合成过程中，以二氯乙烷为溶剂，藜芦醚和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)在三氯氧磷(P0C13)和三氯化铝(A1C13)促进下反应合成藜芦醛。这种方法合成的产物不仅收率低(约10% )，而且反应需要用有机溶剂为反应介质，从而限制了反应釜的使用效率。还由于需要大量使用的A1C1J如110公斤藜芦醚需要192公斤三氯化铝)属于高污染的化工原料，所用的甲酰化试剂N， N-二甲基甲酰胺(DMF)也会造成过量的试剂无法回收。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供一种，将藜芦醚和N-甲基甲酰苯胺直接縮合制得藜芦醛。邻苯二酚和N-甲基苯胺为原料合成藜芦醛的方法。 本专利技术的另一个目的是提供一种，邻苯二酚和N-甲基苯胺为原料合成藜芦醛的方法。合成所用的原料成本低廉，所用的甲酰化试剂也可反复回收使用，减少工业废水和对环境的污染。 本专利技术，以邻苯二酚和N-甲基苯胺为原料，分别通过甲基化和甲酰化反应后得到藜芦醚和N-甲基甲酰苯胺，然后在縮合剂和催化剂的作用下制得藜芦醛。 邻苯二酚与甲基化试剂在有机溶剂、水或有机溶剂的水溶液中，配合以碱性条件完成甲基化后，再经过萃取、干燥和式I。HO.或去溶剂等后续分离过程制得藜芦醚，反应过程参见甲基化MeOIHO'v MeO' N-甲基苯胺在甲酰化试剂，如，但不仅限于，羧酸、羧酸酯、酸酐和酰氯等，通过加热回流后制得N-甲基甲酰苯胺，反应过程参见式II。3N~CHO甲酰化II 藜戸醚和N-甲基甲酰苯胺在縮合剂和催化剂存在下，于2(TC -100°〇反应8-24小时后，经萃取制得藜芦醛，同时可以回收N-甲基苯胺，反应过程参见式III。MeOMeON~CHO縮合反应MeOMeOCH〇III 本专利技术邻苯二酚甲基化反应中，所用溶剂如但不仅限于，丙酮、水或丙酮的水溶液；使用碱性试剂，如但不仅限于，碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸锂或碳酸铯之一种或几种，将溶液PH调至10-14 ;甲基化试剂如但不仅限于，溴甲烷、碘甲烷、硫酸二甲酯或碳酸二甲酯之一种或几种。 甲基化反应中，需要对反应体系体系的温度进行控制，反应温度太低将导致反应速度过慢，而反应温度过高又会使反应产物杂质增加，并使产率下降。优选的，当邻苯二酚、甲基化试剂和碱性试剂溶于溶剂后，体系温度需冷却至-IO-(TC 。 本专利技术N-甲基苯胺甲酰化反应在加热回流后，需要加入有机溶剂，如但不仅限于，甲苯或苯之一种或几种，进行分水，冷却后蒸馏制得高纯度N-甲基甲酰苯胺。 本专利技术藜芦醚和N-甲基甲酰苯胺縮合反应中，縮合剂通常为磷酰、硫酰或碳酰类化合物之一种或几种，如但不仅限于，三溴氧磷、二氯亚砜、三光气和三氯氧磷。催化剂为路易斯酸或吡啶类衍生物之一种或几种，如但不仅限于，三氯化铝、三溴化铝、三苯基膦、哌啶和取代或未取代吡啶。取代吡啶的取代基如2-甲基、3_甲基、4_甲基、2，3-二甲基、2，4- 二甲基、2，5- 二甲基、4-N， N- 二甲基和2，6_ 二甲基等。 本专利技术萃取为本领域普通技术人员的常规操作，其所用具体方法或步骤不得限制本专利技术，可以选用的溶剂如但不仅限于，二氯甲烷、二氯乙烷、甲基叔丁基醚和甲苯等。 本专利技术干燥为本领域普通技术人员的常规操作，其所用具体方法或步骤不得限制本专利技术，如使用无水硫酸钠对萃取后得有机相进行干燥。 本专利技术去溶剂为本领域普通技术人员的常规操作，其所用具体方法或步骤不得限制本专利技术，去溶剂的方法如旋转蒸发、减压蒸馏或加热挥发等。—种本专利技术，将藜芦醚和N-甲基甲酰苯胺在縮合剂和催化剂存在下，于20。C -IO(TC反应8-24小时后制得。 邻苯二酚、甲基化试剂、碱性试剂于丙酮、水或丙酮溶液中，用碱性试剂调节至pH10-14后冷却至-10-(TC，再于20-10(TC蒸汽浴反应1 2小时以上，制得藜芦醚；之后经萃取、干燥和去溶剂后得到高纯度产物。 N-甲基苯胺在甲酸中加热回流3小时以上，然后加入甲苯或苯分水，冷却后蒸馏得到高纯度N-甲基甲酰苯胺。 縮合剂选自于三溴氧磷、二氯亚砜、三光气和三氯氧磷之一种或几种，其用量和藜芦醚的摩尔比为i : i io : 1，优选2 : i 6 : i。 催化剂选自于三氯化铝、三溴化铝、三苯基膦、哌啶和取代或未取代吡啶之一种或 几种，其用量为反应底物的0. 01-10% ，摩尔比。 本专利技术实现的有益效果 本专利技术所述的，通过以邻苯二酚为原料，经甲基化反应合成藜芦 醚，以N-甲基苯胺为原料，经甲酰化反应合成N-甲基甲酰苯胺后，再使藜戸醚和N-甲基甲 酰苯胺在縮合剂和催化剂存在下，于20°C -IO(TC反应8-24小时后制得纯度大于97%的产 物。本专利技术所使用的原料成本低廉，甲酰化试剂可反复回收使用，工业废水少，是一种清洁 高效的合成方法。具体实施例方式以下详细描述本专利技术的技术方案。本专利技术实施例仅供说明具体方法，该方法的其规模不受实施例的限制。 实施例1 甲基化反应_藜芦醚的合成 将110公斤(lkmmol)邻苯二酚和120公斤硫酸二甲酯加入反应釜，加入300公斤 蒸馏水。在搅拌条件下，分批加入184.8公斤(2.2kmo1)碳酸氢钠，至完全无气泡产生。反 应体系冷至-5度。向反应体系中通入约151.5公斤(3kmo1) 二氯甲烷，密闭反应体系。在 80度蒸汽浴下反应12小时。冷至室温，打开反应釜。分出有机层。水层用二氯乙烷萃取一 遍。合并有机层，无水硫酸钠干燥。常压蒸馏回收二氯乙烷，减压蒸馏得产品125公斤(产 率90% )。藜芦醚经元素分析结果显示C，69. 54 ;H，7. 30 ;0，23. 16 ;H核磁共振波谱数据 S (CDC13) :6. 88 (s， 1H) ， 6. 90 (s， 2H) ， 3. 83 (d， 6H)。元素分析和光谱数据表明该产物是藜芦 醚，纯度99%。 甲酰化反应-N-甲基甲酰苯胺的合成 将1公斤(9. 35mol)N-甲基苯胺和556克(88 % ， 10. 6mo1)甲酸.搅拌，加热回 流3-4小时，加入500毫升甲苯90-12(TC分水3小时，冷却至100-110°C。。改为蒸馏，先 收集8(TC和10『C的馏分.待温度上升到12(TC时改为水泵减压蒸馏得到浅黄色油状的 N-甲基甲酰苯胺(1.23 kg，收率96X，b.p. 135-150°C/0. lMPa)。产物元素分析结果显示 C，71.09 ;H，6. 71 ;N，IO. 36 ;0,11.84 ;H核磁共振波谱结果显示:S (CDC13) :8. 10(s，lH)， 7. 82 (d， 2H) ， 7. 45 (d， 2H) ， 7. 13 (t， 1H) ， 3. 25 (s， 3H)。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种藜芦醛合成方法，其特征是将藜芦醚和Ｎ－甲基甲酰苯胺在缩合剂和催化剂存在下，于２０℃－１００℃反应８－２４小时后制得。

【技术特征摘要】
一种藜芦醛合成方法，其特征是将藜芦醚和N-甲基甲酰苯胺在缩合剂和催化剂存在下，于20℃-100℃反应8-24小时后制得。2. 根据权利要求1所述的藜芦醛合成方法，其特征是所述的縮合剂为磷酰、硫酰或碳 酰类化合物之一种或几种。3. 根据权利要求1所述的藜芦醛合成方法，其特征是所述的縮合剂用量和藜芦醚的摩尔比为i : i io : i。4. 根据权利要求i所述的藜芦醛合成方法，其特征是所述的催化剂为路易斯酸或吡啶 类衍生物之一种或几种。5. 根据权利要求1所述的藜芦醛合成方法，其特征是所述的催化剂用量为反应底物的 0. 01-10%，摩尔比。6. 根据权利要求1所述的藜芦醛合成方法，其特征是所述藜芦醚经由邻苯二...

【专利技术属性】
技术研发人员：葛承胜，韩志，唐飞宇，王小东，
申请(专利权)人：嘉兴宜博生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]