本发明专利技术提供一种光学异构纯的顺式３－苯基取代脯氨酸衍生物合成方法，该路线以取代的苯丙烯醛和硝基乙醇为原料，以（Ｓ）－二苯基脯氨醇三甲基硅醚作为不对称催化剂，通过不对称Ｍｉｃｈａｅｌ加成反应，氢化和Ｂｏｃ保护反应，氧化和脱保护基反应得到光学异构纯的顺式３－苯基取代脯氨酸衍生物。本发明专利技术的合成方法，具有产率高，立体选择性好，反应条件温和，后处理简便，不需要柱层析纯化，成本低廉等优点，是一条具有工业化前景的合成路线。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种氨基酸衍生物的合成方法，尤其涉及一种3-苯基取代脯氨酸衍 生物的合成方法，制得的产物纯度达到光学异构纯。
技术介绍
3-苯基取代脯氨酸是一类非天然的a -氨基酸，是多个活性药物分子的核心片 段。顺式3-苯基取代脯氨酸属于构象约束的a-氨基酸，具有多种生理活性，而光学异构CL^纯的3-苯基取代脯氨酸衍生物已经成为药物化学研究的热点。例如化合物 作为黑素细胞皮质激素_4受体(MC4R)，其抑制剂具有减轻体重和减少食物摄入的功效，可 用于治疗癌症恶化等病症。近期研究表明其抑制剂还具有治疗焦虑和抑郁的功效(Bioorg. Med. Chem. Lett.，2008，18，1931)。3-苯基取代脯氨酸的结构中有两个手性中心，共有四种立体异构体存在。近年来， 随着对其药理作用及作用机制等方面的研究和进展，化学家对3-苯基取代脯氨酸的合成 越来越感兴趣，尤其是光学异构纯的顺式3-苯基取代脯氨酸的立体选择性合成方法，更成 为研究的热点领域。John Y. Chung 等(J. Org. Chem.，1990，55，270)中报道了一种光学异构的 3-苯基取代脯氨酸的合成方法如下 该方法先获得产物1-5顺式反式为4 1的混合物，再使用手性辅基诱导的方 法获得光学异构纯的3-苯基取代脯氨酸。此方法路线长，立体选择性差，造成总产率低下， 且需要使用化学计量的手性辅基，不利于大规模制备。JoeA.Tran 等(Bioorg. Med. Chem. Lett.，2008，18，1931)报道了一条类似的合成 路线，不同之处在于把顺式和反式异构体从混合物中先分离出来，再以Evans试剂作为手 性配体分离出光学异构纯的3-苯基取代脯氨酸，但是该方法同样不利于大规模制备。Celine F. Robin 等(Tetra.，2002，58，10475)报道了一个使用手性原料合成光学异构纯的3-苯基取代脯氨酸的方法，具体如下 但该路线的原料不易获得，且路线中使用了多种危险的试剂，如氢化锂铝、重氮 甲烷和氢化钠等，不利于大规模地、安全地制备。Hiroaki Gotoh 的(Org. Lett.，2009，11，4056)报道了一条立体选择性合成光学异构纯3-苯基取代脯氨酸的路线，具体如下 该路线以肉桂醛和硝基乙醇为原料，以(S)_ 二苯基脯氨醇三甲基硅醚作为催化 剂，通过不对称Michael加成反应合成出3-4和3_4’，经后处理可获得3_4和3_4’比例为 89 11的的混合物，再经氢化和保护反应得到化合物3-5，通过氧化反应得到光学异构纯 的N-Boc-3-苯基取代脯氨酸。该路线是迄今为止，较有工业化应用前景的路线，步骤较短，各步反应均容易放 大。但该路线也存在一些不足，如1. 3-4和3-4’需要通过柱层析进行分离，不利于大规模 操作；2.催化氢化在室温常压下进行氢化反应，反应转化率低，反应时间长；3.中间体3-5 需要通过柱层析进行分离，不利于大规模操作；4.从3-5先氧化到醛3-6，再氧化到羧酸 3-7，增加了反应步骤，降低了反应产率，不利于大规模的制备。综上所述，近年来虽然已经有很多关于光学异构纯的顺式3-苯基取代脯氨酸的 合成报道，但都存在难以工业化的不利因素。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种顺式3-苯基取代脯氨酸衍生物合成方法，以取代的苯 丙烯醛和硝基乙醇为原料，适应于工业化合成光学异构纯的顺式3-苯基取代脯氨酸衍生物。本专利技术以取代的苯丙烯醛和硝基乙醇为原料，以(S)_ 二苯基脯氨醇三甲基硅醚 作为催化剂，依次经过不对称Michael加成反应、氢化反应、Boc保护反应、氧化和脱Boc保 护基等反应步骤后制得光学异构纯的顺式3-苯基取代脯氨酸衍生物。本专利技术的顺式3-苯基取代脯氨酸衍生物合成方法，其合成路线如下 其中，R1、R2、R3、R4和R5独立地选自于氢、甲基、甲氧基、氟、三氟甲基、氨基、氰基 或酯基。优选的，酯基选自于碳原子数为C2-C20的直连或支链酯基，更优选的，酯基选自于 甲酯基，乙酯基或叔丁酯基。本专利技术顺式3-苯基取代脯氨酸衍生物结构如下 Rl、R2、R3、R4和R5独立地选自于氢、甲基、甲氧基、氟、三氟甲基、氨基、氰基或酯基。Michael加成反应是构建碳碳键的重要反应，具有a -活泼氢原子的化合物，在碱 的作用下形成负碳离子，此负碳离子可以与a，不饱和羰基化合物发生共轭亲核加成， 产生负碳离子的亲核试剂，在其亚甲基两侧连接两个吸电子基，如酯基、氰基、羰基等，或者只连一个强吸电子基如硝基等，这些吸电子基团可以帮助容纳负碳离子的负电荷，使得负 碳离子稳定，而易于产生。不对称催化的Michael加成反应，是合成众多重要的手性合成子 和药物中间体的有效手段，已经成为手性分子合成的重要方法。催化不对称Michael加成 反应的有机催化剂主要有脯氨酸及其衍生物、手性咪唑啉酮、手性(硫)脲、金鸡纳碱衍生物等。本专利技术的不对称Michael加成反应以取代的苯丙烯醛和硝基乙醇为原料，使用 (S)-二苯基脯氨醇的三甲基硅醚衍生物作为不对称催化剂，其合成方法参考(Organic Syntheses, Coll. Vol. 9，1998，676)。本专利技术中，该催化剂用量为0. 01-0. 5当量，优选为 0. 1-0. 25 当量。硝基乙醇的用量为取代的苯丙烯醛用量的1-10当量，优选2-5当量。反应加入0. 1-2当量的苯甲酸，醋酸锂或氢氧化锂作为添加剂，优选0. 2-1当量。反应结束后加入1-10当量的碳酸氢钠或碳酸钠处理，碳酸氢钠或碳酸钠用量优 选2-6当量。处理所得底物在甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇之一种或几种的混合有机 溶剂中重结晶，即得到光学异构纯的Michael加成反应产物，有机溶剂用量为底物重量的 5-100倍，优选为10-50倍。氢化反应的催化剂选自于钯-碳、氢氧化钯-碳或雷尼镍(Raney-Ni)之一种或几 种，用量为底物0. 01-1倍重量，优选为0. 05-0. 5倍重量；反应溶剂选自于甲醇、乙醇、异丙 醇之一种或几种，用量为底物重量的1-100倍，优选为10-50倍；氢气压力为15-500psi，优 选 45-250psi。Boc保护反应使用的溶剂选自于乙腈、甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯 之一种或几种，其用量为底物重量的1-100倍，优选为10-50倍；反应的催化剂为N，N- 二 甲基-4-吡啶(DMAP)，用量为底物重量的0. 01-1倍，优选为0. 1-0. 5 ；反应使用的碱为 三乙胺或二异丙基乙胺，用量为底物重量的1-10倍，优选为2-5倍；产物在溶剂中重结 晶精制，使用的溶剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，其体积比为100 1-1 1，优选 50 1-10 1，用量为底物的10-100倍，优选为20-40倍。氧化反应是一个将醇直接氧化到酸的反应，本专利技术使用溴化钾-四甲基哌啶氧化 物-次氯酸钠-亚氯酸钠体系作为氧化剂，溴化钾的用量为底物的0.01-1当量，优选为 0. 1-0. 5当量；四甲基哌啶氧化物的用量为底物的0. 01-1当量，优选为0. 1-0. 5当量；次氯 酸钠的用量为底物的1-10倍当量，优选为2-5倍当量；亚氯酸钠的本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种顺式３－苯基取代脯氨酸衍生物的合成方法，以取代的苯丙烯醛和硝基乙醇为原料，以（Ｓ）－二苯基脯氨醇三甲基硅醚作为催化剂，依次经过不对称Ｍｉｃｈａｅｌ加成反应、氢化反应、Ｂｏｃ保护反应、氧化和脱Ｂｏｃ保护基反应后制得； 所述的取代的苯丙烯醛结构如下： ＊＊＊ 其中，Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４和Ｒ５独立地选自于氢、甲基、甲氧基、氟、三氟甲基、氨基、氰基或酯基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：唐飞宇，葛承胜，王小东，蒋成君，
申请(专利权)人：嘉兴宜博生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]
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