稠合二环的氨磺酰基衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途制造技术

具有化学式(I)的HBV复制抑制剂包括其立体化学同分异构形式，以及其盐、水合物、溶剂化物，其中A-E、R1、R2、R3和R5具有如在此定义的含义。本发明专利技术还涉及用于制备所述化合物的方法、包含它们的药物组合物以及它们单独地或与其他HBV抑制剂相组合在HBV疗法中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】稠合二环的氨磺酰基衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途
技术介绍
乙型肝炎病毒(HBV)是嗜肝DNA病毒家族(嗜肝DNA病毒科(Hepadnaviridae))的一种包膜、部分双链DNA(dsDNA)病毒。它的基因组包含4个重叠阅读框：前核心/核心基因；聚合酶基因；L、M以及S基因，它们编码3种包膜蛋白；以及X基因。在感染时，该部分双链DNA基因组(松环DNA；rcDNA)在宿主细胞核中转变为共价闭环DNA(cccDNA)并且该病毒mRNA进行转录。一旦被壳体化，该前基因组RNA(pgRNA)(它还编码核心蛋白和Pol)充当反转录的模板，这种反转录在核衣壳中再生该部分dsDNA基因组(rcDNA)。HBV在亚洲和非洲的部分地区造成了流行病，并且它在中国是地方性的。HBV已经在全世界感染了大约20亿人，其中大约3.5亿人发展成了慢性传染病。该病毒引起疾病乙型肝炎并且慢性传染病与发展肝硬化和肝细胞癌的强烈增加的风险相关。乙型肝炎病毒的传播来源于暴露于传染性的血液或体液，同时在血清中具有高效价DNA的慢性携带者的唾液、泪液以及尿液中检测到了病毒DNA。存在一种有效的并且被良好耐受的疫苗，但是直接的治疗选择目前还限于干扰素以及以下的抗病毒药；替诺福韦、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦以及替比夫定。杂芳基二氢嘧啶(HAP)在组织培养和动物模型中被鉴别为一种类别的HBV抑制剂(韦伯(Weber)等人，《抗病毒研究》(AntiviralRes.)54：69-78)。此外，WO2013/006394(公开于2013年1月10日)，和WO2013/096744(公开于2013年6月27日)，涉及抗HBV活性的氨磺酰基-芳基酰胺。在这些直接的HBV抗病毒药的问题中可能遇到的是毒性、致突变性、缺乏选择性、功效差、生物利用度差以及合成困难。对于可以克服这些不利条件的至少一种的另外的HBV抑制剂存在着需要。专利技术说明在一个方面，本专利技术提供了可以由化学式(I)代表的化合物：或其一种立体异构体或互变异构形式，其中：A代表N、C或O；B代表C或N；D代表C或N；E代表C或N；其中，如果A和E是N或C的话，它们可任选地被R4取代；R1代表氢或C1-C3烷基；R2代表C1-C6烷基、C1-C3烷基-R6、苄基、或可任选地包含一个或多个杂原子的一种3-7元饱和环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N，这种C1-C6烷基或一种3-7元饱和环可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H或CF3；或R1R2与它们所附接的氮一起形成一种可任选地被一个或多个取代基取代的5-7元饱和环，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C3烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3；每个R3独立地选自氢、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H、CF3或可任选地包含一个或多个杂原子的一种3-5元饱和环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O和N；R4代表氢、C1-C4烷基、C3-C5环烷基、-(C＝O)C1-C4-烷基、-(C＝O)-C1-C3烷氧基，或在A或E等于C的情况下，R4另外可以是卤素；R5代表氢或卤素；R6代表包含一个或多个杂原子的一种3-7元饱和环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N，这种3-7元饱和环可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选择下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H、CF3；或其一种药学上可接受的盐或溶剂化物。本专利技术进一步涉及一种药物组合物，该药物组合物包括一种具有化学式(I)的化合物，以及一种药学上可接受的载体。本专利技术还涉及具有化学式(I)的化合物用于作为一种药物，优选地用于在哺乳动物中在HBV感染的预防和治疗中使用。在另一个方面，本专利技术涉及一种具有化学式(I)的化合物和另一种HBV抑制剂的一种组合。定义作为一个基团或一个基团的一部分的术语“C1-3烷基”或“C1-C3烷基”是指具有化学式CnH2n+1的烃基，其中n是从1到3范围内的数字。在C1-3烷基偶联至一种另外的基团的情况下，它指的是一种化学式CnH2n。C1-C3烷基基团包括从1至3个碳原子，更优选地1至2个碳原子。C1-3烷基包括具有在1与3个之间的碳原子的所有线性或支链烷基基团，并且由此包括如例如甲基、乙基、正丙基以及异丙基。作为一个基团或一个基团的一部分的C1-4烷基定义了具有从1到4个碳原子的直链或支链饱和烃基，如针对C1-3烷基和丁基等定义的基团。作为一个基团或一个基团的一部分的C1-6烷基定义了具有从1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基，如针对C1-4烷基和戊基、己基、2-甲基丁基等定义的基团。作为基团或基团的一部分的术语“C1-3烷基氧基”指的是具有化学式--ORc的基团，其中Rc是C1-3烷基。适合的C1-3烷氧基的非限制性实例包括甲基氧基(也为甲氧基)、乙基氧基(也为乙氧基)、丙氧基以及异丙氧基。如在此使用的，术语“3-7元饱和环”意思是具有3、4、5、6或7个碳原子的饱和环烃，并且对于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基是通用的。这种饱和环可任选地包含一个或多个杂原子，使得至少一个碳原子被选自N、O以及S，尤其选自N和O的一个杂原子替代。实例包括氧杂环丁烷、四氢-2H-吡喃基、哌啶基、四氢呋喃基、吗啉基和吡咯烷基。如在此使用表示一种可任选地包含一个或多个杂原子的稠合二环基团，使得至少B、D或E被氮替代或者A被N或O((杂-)芳基)替代。所指示的(杂-)芳基基团需要仅仅具有一定程度的芳香族特征。(杂-)芳基基团的示意性实例包含但不限于苯并呋喃、吲哚、异吲哚、吲唑、咪唑吡啶和苯异噁唑。优选的是苯异噁唑和吲唑。应该注意的是不同杂环的不同异构体可以存在于如贯穿本说明使用的定义中。例如，吡咯基可以是1H-吡咯基或者2H-吡咯基。术语卤素对于氟、氯、溴或碘是通用的。还应该注意的是在定义中使用的任何分子部分上的残基位置可以是在此类部分上的任何位置，只要它是化学稳定的。例如吡啶基包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基；戊基包括1-戊基、2-戊基和3-戊基。当任何变量(例如卤素或C1-4烷基)在任何组分中出现一次以上时，每一定义独立的。为了治疗使用，具有化学式(I)的化合物的盐是其中平衡离子是药学上或生理学上可接受的那些。然而，例如在药学上可接受的具有化学式(I)的化合物的制备或纯化中，还可以发现具有非药学上可接受的平衡离子的盐的用途。所有的盐，不论是药学上可接受的还是不可接受的，均被包括在本专利技术的范围内。本专利技术的化合物能够形成的药学上可接受的或生理学上可耐受的加成盐形式可以使用适当酸方便地制备，这些适当酸如例如是无机酸，如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸；硫酸；半硫酸、硝酸；磷酸等酸；或有机酸，如例如乙酸、天冬氨酸、十二烷基硫酸、庚酸、己酸、烟碱酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有化学式(I)的化合物或其一种立体异构体或互变异构形式，其中：A代表N、C或O；B代表C或N；D代表C或N；E代表C或N；其中，如果A和E是N或C的话，它们可任选地被R4取代；R1代表氢或C1‑C3烷基；R2代表C1‑C6烷基、C1‑C3烷基‑R6、苄基、或可任选地包含一个或多个杂原子的一种3‑7元饱和环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N，这种C1‑C6烷基或一种3‑7元饱和环可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、C1‑C3烷氧基、C1‑C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H或CF3；或R1R2与它们所附接的氮一起形成一种可任选地被一个或多个取代基取代的5‑7元饱和环，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、C1‑C4烷氧基、C1‑C3烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3；每个R3独立地选自氢、卤素、C1‑C4烷氧基、C1‑C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H、CF3或可任选地包含一个或多个杂原子的一种3‑5元饱和环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O和N；R4代表氢、C1‑C4烷基、C3‑C5环烷基、‑(C＝O)C1‑C4‑烷基、‑(C＝O)‑C1‑C3烷氧基，或在A或E等于C的情况下，R4另外可以是卤素；R5代表氢或卤素；R6代表包含一个或多个杂原子的一种3‑7元饱和环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N，这种3‑7元饱和环可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选择下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、C1‑C3烷氧基、C1‑C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H、CF3；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.08.28 EP 12182078.11.一种具有化学式(I)的化合物(I)或其立体异构体或互变异构形式，其中：A代表N、C或O；B代表C或N；D代表C或N；E代表C或N；其中，如果A和E是N或C的话，它们任选地被R4取代；R1代表氢或C1-C3烷基；R2代表C1-C6烷基、C1-C3烷基-R6或任选地包含一个或多个杂原子的3-7元饱和环，所述杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N，这种C1-C6烷基或3-7元饱和环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H或CF3；每个R3独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H或CF3；R4代表氢、C1-C4烷基、C3-C5环烷基、-(C=O)C1-C4-烷基、-(C=O)-C1-C3烷氧基，或在A或E为C的情况下，R4另外可以是卤素；R5代表氢；R6代表任选包含一个或多个杂原子的3-7元饱和环，所述杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N，这种3-7元饱和环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H、CF3；或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R2代表C1-C3烷基-R6或C4-C7环烷基，所述C4-C7...

【专利技术属性】
技术研发人员：K范德克，WG维舒尔伦，PJMB拉博伊斯森，
申请(专利权)人：爱尔兰詹森科学公司，
类型：发明
国别省市：爱尔兰;IE