本发明专利技术属于药物合成领域，公开一种精氨酸布洛芬结晶物的制备方法，包括：以布洛芬和精氨酸为原料，在溶剂丙酮水溶液中于温度10℃～40℃下反应成盐，得到的过饱和溶液中加入丙酮使精氨酸布洛芬从过饱和溶液中析出结晶，并于温度10℃～40℃继续搅拌脱水至形成均匀的混悬物，得到几乎无水的结晶，结晶物用丙酮洗涤后干燥即可，其中：布洛芬与精氨酸的投料克分子比为0.95～1.2：1；丙酮以滴加方式加入过饱和溶液中，按1000ml计的滴速为20ml/min～500ml/min。与现有技术相比，本发明专利技术方法的成盐、结晶、干燥均可在常温常压进行，节省了能源、降低了生产成本。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物合成领域，涉及一种精氨酸布洛芬的合成和结晶工艺，更具体的说是涉及一种几乎无水的精氨酸布洛芬结晶物的制备方法。
技术介绍
布洛芬是临床常用的苯丙酸类非留体消炎镇痛药，临床上广泛应用于退热、抗炎、镇痛。与其它苯丙酸类消炎镇痛一样，因不溶解于水，起效较慢，特别是对发热病人。为解决以上问题，市场上推出了干混悬剂(微粉化)，起到了较好的效果，但与其它苯丙酸类产品一样，本品的胃肠道反应依旧，为解决此类问题，公开号为US4279926A公开日为1981年7月21日的美国专利，首先报道了苯丙酸碱性氨基酸盐在哺乳动物中的应用，其中包括精氨酸布洛芬，其制成氨基酸盐的目的:1、增加药物水溶性，利于制成各种制剂。2、因与碱性氨基酸成盐，中和了酸性，减少了对胃肠道的刺激。3、加快药物吸收，使药物快速起效。4、与其它苯丙酸水溶性金属盐相比，本品不含金属离子，使用后不影响体内电解质的变化。精氨酸布洛芬又名精氨洛芬，主要用于制备口服固体制剂如颗粒剂、散剂、片剂、胶囊等，也可用于制备液体制剂，如口服液、糖浆等，也可制成注射液、凝胶、软膏、栓剂和喷雾剂等剂型。有关精氨酸布洛芬化合物和制备工艺专利始见于US4279926 (Jul.21，1981)，该专利涉及了苯丙酸碱性氨基酸盐的用途及其制备方法，主要是申请对化合物的专利保护，其中制备工艺如下:苯丙酸溶解于与水混溶的醇或丙酮中，再将碱性氨基酸溶解于水中，将碱性氨基酸溶液与有机 相混合使充分成盐，再加适宜溶剂使盐沉淀。在国内，CN1246306C获得制备工艺授权，方法如下:布洛芬溶解于70% 99%的乙醇溶液中，精氨酸混悬于70% 99%的乙醇溶液中，将布洛芬溶液滴加于精氨酸混悬液中成盐，在30°C 80°C条件下成盐，再冷却析出结晶。中国专利技术专利CN101190889则是以95%乙醇为溶剂，先将布洛芬溶解，再直接加入固体精氨酸，并在40°C 80°C反应，冷却结晶而得。上述国内的两个专利文献均以含水乙醇为溶剂，与US4279926不同点是:并非用水溶解精氨酸后加至反应溶剂中，一个是制成精氨酸混悬液体，一个是直接加入固体精氨酸，与美国专利相比，大大减少了水的用量，有利于结晶，收率也更高。文献(中国医药工业杂志，2002,33 (2):58 59)采用以95%乙醇为溶剂成盐，再加入丙酮析晶的方法制备。公开专利文献CN101239901A，是以无水乙醇为溶剂，加入布洛芬和精氨酸，室温下成盐，结晶。以上制备工艺各有其优缺点，如按US4279926制备精氨酸布洛芬收率明显偏低，所得结晶为含水物，该专利明确指出:DL氨基酸盐反应结果明显优于L-氨基酸盐，L-氨基酸盐反应产物通常呈糊状(pasty)，究其原因:精氨酸用水溶解后投料(L-精氨酸20°C水中溶解度约148.7g/L)，大大增加了反应溶剂中水的含量，使最终结晶溶剂含水量过高。中国专利CN1246306C乙醇为溶剂，反应温度高，不仅可能导致药物的降解，也增加了生产的不安全性，结晶需要较低温度(_4°C)条件下进行，且其产品中含多量结晶水，只能在40°C下干燥(温度高易水化、板结等)，干燥时间长，生产操作困难，能源消耗较大。CN101190889反应须在较高温度下进行，其方法与CN1246306C无根本区别。CN101239901A使用了无水乙醇，但因为是成盐反应，必须有少量的水参与，原理上与成盐反应相悖，况且使用后溶剂无水化的处理导致产品生产成本提高。而文献(中国医药工业杂志，2002,33 (2):58 59)方法虽能得到几乎无水的结晶，但使用了混合溶剂，且溶剂理化性质类似，溶剂处理困难，难以回收使用，浪费大，不适合现代工业化和环保要求。
技术实现思路
针对上述现有技术存在的缺点和不足，本专利技术的目的在于提供一种工艺简单、生产条件温和、收率高的几乎无水的精氨酸布洛芬结晶物的制备方法。具体说来，专利技术人提供如下的技术方案: ，包括: 以布洛芬和精氨酸为原料，在溶剂丙酮水溶液中于温度10°c 40°C下反应成盐，得到的过饱和溶液中加入丙酮 使精氨酸布洛芬从过饱和溶液中析出，并于温度10°C 40°C继续搅拌脱水至形成均匀的混悬物，得到几乎无水的结晶，结晶用丙酮洗涤后干燥即可，其中:布洛芬与精氨酸的投料克分子比为0.95 1.2:1 ;丙酮以滴加方式加入过饱和溶液中，按 IOOOml 计的滴速为 20ml/min 500ml/min。本专利技术以含水丙酮为溶剂，以布洛芬、精氨酸为原料，反应形成盐，得到一种过饱和溶液，所生成的溶液于温度10°c 40°C较长时间放置(2小时以上)不析出结晶，便于过滤和脱色处理，再加入丙酮使布洛芬精氨酸从过饱和溶液中析出，再于10°C 40°C搅拌2小时以上，使含水结晶充分脱水，从而得到几乎无水的精氨酸布洛芬结晶物。本专利技术中，精氨酸以固体的方式投料，布洛芬、精氨酸与反应溶剂的加入次序对反应无明显影响。可以先将布洛芬溶解于溶剂中，再加入固体精氨酸；也可以在反应溶剂中直接加入固体布洛芬、固体精氨酸；也可以在布洛芬和精氨酸固体中加入反应溶剂；还可将精氨酸与反应溶剂制成混悬液体后再加入布洛芬。作为优选，本专利技术所述的精氨酸和布洛芬，其克分子比为1:0.95 1.2，优选1:0.98 1.05。 作为优选，根据本专利技术所述的，其中，所述在溶剂丙酮水溶液中成盐温度10°c 40°C，优选为15°C 30°C (即室温)。作为优选，根据本专利技术所述的，其中，所述的丙酮水溶液浓度为70% 85%，即含水量为15% 30%，用量为原料总重量的2.5倍 6倍。更优选浓度为75% 80%的丙酮水溶液，用量为原料总重量的3倍 5倍。作为优选，根据本专利技术所述的，其中反应物形成后，可选用适宜的方法过滤，并根据需要可用适量活性炭脱色。作为优选，根据本专利技术所述的，其中，所述的过饱和溶液中加入丙酮，用量是使最终溶剂的含水量小于10% V/V或含丙酮量大于90% V/V0更优选的是最终溶剂的含水量小于5%或含丙酮量大于95%。研究发现:当丙酮含量达到90%时沉淀物可完全分散成均匀的混悬物，说明形成了无水结晶物。当丙酮含量大于95%时，形成无水结晶物时间更短。作为优选，根据本专利技术所述的，其中，所述的以滴加丙酮的方式结晶，按IOOOml反应液计的滴速为20ml/min 500ml/min，优选为50ml/min 100ml/min。滴加方式加入丙酮可防止因局部丙酮浓度过大所致的固体结团。根据本专利技术所述的，其中，所述的析出结晶的温度为10°c 40°C，优选为15°C 30°C (即室温)。反应液滴加丙酮完成后，再搅拌脱水，当形成均匀一致的混悬物时，即可滤取结晶，并得到几乎无水的结晶。为得到纯度更高的无水结晶物，上述结晶用丙酮洗涤，洗涤次数I 3次，用量为0.5 3倍。根据本专利技术所述的，其中，所述的干燥的温度为40°C 70°C。本专利技术所形成的精氨酸布洛芬为几乎无水的结晶物，因此可以用常规方法干燥，得到疏松的干燥结晶物，结晶物无需再进行粉碎处理。化学结构确证试验证明，按本专利技术方法制备的布洛芬精氨酸，产品为白色固体，熔点为165°C 167°C,经兀素分析,本专利技术产品中的碳、氢、氧、氮原子的含量与理论值一致，经结构解析，确定本专利技术产品为精氨本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种精氨酸布洛芬结晶物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括：以布洛芬和精氨酸为原料，在溶剂丙酮水溶液中于温度10℃～40℃下反应成盐，得到的过饱和溶液中加入丙酮使精氨酸布洛芬从过饱和溶液中析出，并于温度10℃～40℃继续搅拌脱水至形成均匀的混悬物，得到几乎无水的结晶，结晶用丙酮洗涤后干燥即可，其中：布洛芬与精氨酸的投料克分子比为0.95～1.2：1；丙酮以滴加方式加入过饱和溶液中，按1000ml计的滴速为20ml/min～500ml/min。
【技术特征摘要】
1.一种精氨酸布洛芬结晶物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括: 以布洛芬和精氨酸为原料，在溶剂丙酮水溶液中于温度10°c 40°C下反应成盐，得到的过饱和溶液中加入丙酮使精氨酸布洛芬从过饱和溶液中析出，并于温度10°C 40°C继续搅拌脱水至形成均匀的混悬物，得到几乎无水的结晶，结晶用丙酮洗涤后干燥即可，其中:布洛芬与精氨酸的投料克分子比为0.95 1.2:1 ;丙酮以滴加方式加入过饱和溶液中，按 IOOOml 计的滴速为 20ml/mi...
【专利技术属性】
技术研发人员：王建芳，陈玲芬，曲艳玲，杨理镇，俞波，
申请(专利权)人：杭州天诚药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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