一种精氨酸布洛芬盐的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种精氨酸布洛芬盐的制备方法，它是将布洛芬溶于９５％乙醇中，搅拌下加入精氨酸固体升温至４０－８０℃，搅拌反应１５－６０分钟，反应后室温冷却，析晶。本发明专利技术的制备方法采用精氨酸固体直接加入布洛芬乙醇溶液中，加入前不必溶于任何溶剂中，缩短了生产工艺步骤，减少了反应设备。同时直接从母液中室温析晶，不必加入其他溶剂稀释，减少了溶剂的用量及种类，缩短了生产工艺流程，溶剂能回收套用，降低了生产成本，节省了能源。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物合成化学
，涉及增加解热镇痛药布洛芬水溶性 衍生物的制备方法，更具体的说是解热镇痛药精氨酸布洛芬盐新的制备方法.
技术介绍
布洛芬是临床上常用的非甾体消炎、镇痛药。其镇痛作用显著，耐授性 比阿司匹林强。现已在许多国家成为解热镇痛药的支柱产品.但由于其水溶 性低，限制了其速效的水溶性制剂的开发及应用，因此，现有文献报道的糖 浆剂处方中均加有大量醇或几倍于布洛芬的减性物质，其目的是为增加其水 溶性。为增加布洛芬的水溶性，使其水溶性制剂中不必含有大量醇及碱性物质.我们早在1989年成功研制出精氨酸布洛芬，精氨酸布洛芬，具有如下特点 1、极易溶于水，可根据临床需要制成各种剂型。2、酸性布洛芬与碱性精氨 酸成盐后其水溶液显中性，利于人体接受，能减轻布洛芬对胃肠道的副作用. 3、该盐不含金属离子，因此，体内电解质平衡不受影响，有关研究结果曾发 表于天津药学杂志1989， 1(4) :18，其中包含了其制备工艺。报道的制备工 艺中将精氨酸及布洛芬分别溶于水及乙醇中，然后混合反应，由于反应体系 中有水的存在，所以，不易析晶只好用回收溶剂的方法得到产品。该方法在 溶剂回收过程中由于长时间加热，影响产品质量，费时，成本高。目前公开报道的精氨酸布洛芬合成工艺的专利和文献还有CN1246306C 和中国医药工业杂志，2002, 33 ( 2 ): 58及山东医药工业，2000, 19 ( 1 ):15-16,其中CN1246306C专利的特征是将布洛芬和精氨酸分别溶于醇中两 相搅拌下滴加混合。其缺点在于(1)需要两个反应罐分别溶解布洛芬及精 氨酸且由于精氨酸不溶于95%乙醇，不易制成均匀的混悬液，需要强力挽拌 设备否则会出现固体沉淀于罐底现象，从而大大增加了反应设备要求及成本,(2) 如果用含水醇溶解精氨酸，就会出现室温不易析晶或析晶不完全现象，(3) CN1246306C所公开的实施例中由于采用的是含水乙醇溶解，所以常温放 置m^析出结晶，必须在-4"C水箱放置过夜，费时，费力，费能源。中国医药工业杂志和山东医药工业杂志所报道的方法，是采用溶剂(丙 酮)稀释法获得结晶，也就是在反应液中加入约3倍于溶剂量的丙酮，使结 晶析出。其缺点在于增加了溶剂的用量及种类，由于最后是从混合溶剂中析 晶，所以，溶剂难回收套用，从而增加了工业成本。另外该方法也需要在水 箱中析晶12小时，也存在费时，费能源的问题，质量控制中需要测定两种溶 剂的残留，增加了质控的难度。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种工艺简单、成本低、收率高、质量易于控制的 新的精氨酸布洛芬盐生产制备方法。本专利技术的
技术实现思路
如下 ，其特征在于，将布洛芬溶于乙醇中，然后在搅拌下加入精氨酸固体，升温至40-80iC，优选 70*C，搅拌反应15-60分钟，优选的时间30分钟，反应后室温冷却，析晶。本专利技术所述的制备方法中，所采用的乙醇浓度为95%;布洛芬和精氨酸的 摩尔比一般为l: 0.8-1.2，较好为1: 1。本专利技术所述的制备方法中，反应物与乙醇的重量比为1: 2-6.即布洛芬 和精氨M应物与95X乙酵溶剂的重量比为1: 2-6，优选l: 3。本专利技术的制备方法与现有技术相比所具有的积极效果在于 1.精氨酸固体直接加入布洛芬乙醇溶液中，加入前不必溶于任何溶剂中，减少了合成工艺步骤;s^应设备，同时避免出现固体沉淀于罐底，造成 混合不均匀的现象发生。2. 反应结束后不必加入其他溶剂稀释，直接从乙醇母液中析晶，缩短了 生产工艺流程，减少了溶剂的用量及种类，降低了生产成本，其母液能回收 套用。3. 本专利技术所采用的冷却析晶条件温和，室温即可，不必水箱冷却过夜，节省了能源，降低了成本。我们采用本专利技术方法制备的精氨酸布洛芬盐已于2001年获得国家食品药 品监督管理局颁发的新药证书并获得7年品种保护，目前仍在保护期。采用本专利技术方法制备的精氨酸布洛芬盐即实施例1-3,以纯布洛芬为标准 品，用紫外分光光度法测定，本品布洛芬含量为54.22 %，相当于精氨酸与布 洛芬l: l成盐布洛芬含量理论值的100%。经红外吸收光谱、元素分析、核 磁共振氢谱、碳谦、质镨、热差分析及X-射线衍射等综合解析，确证所制备 的产品为精氨酸布洛芬盐，分子式为C"H3AN4，分子量为380.47。 化学结构式CH3 HCH3\ I HN、 iJ>CHCH2~< () )~CH— COOH . 》C-NH—CH2—CH2—CH2—C—COOH具体实施例方式下面结合实施例对本专利技术做进一步的描述。实施例1取布洛芬41g，溶于230mL 95%乙醇中，取35g L^t氨酸，在撹拌下加 入至布洛芬乙醇液中。加热至701C，搅拌反应30分钟后，室温冷却析晶，抽滤，501C千燥，称重，得产物68.8g。 mpl65-167X:。 实施例2取布洛芬41g，溶于340mL 95%乙醇中，取27. 7g L,氨酸，在搅拌下 加入至布洛芬乙醇液中。加热至回流，回流搅拌20分钟后，室温冷却析晶， 抽滤，50X:干燥，称重，得产物52.4g。 即165-1671C。 实施例3取布洛芬206g，溶于760mL 95%乙醇中，取174g L省氨酸，在搅拌下 加入至布洛芬乙醇液中，加热至501C，搅拌反应50分钟后，室温冷却析晶， 抽滤，501C干燥,称重，得产物330g, mpl65-167X:。权利要求1、，其特征在于，将布洛芬溶于乙醇中，搅拌下加入精氨酸固体，升温至40-80℃，搅拌反应15-60分钟，反应后室温冷却，析晶。2、 如权利要求1所述的制备方法，其中的乙醇是95%乙醇。3、 如权利要求l所述的制备方法，其中布洛芬和精氨酸的摩尔比为1: 0. 8-1. 2。4、 如权利要求1所述的制备方法，其中反应物与乙醇的重量比为1: 2-6.5、 如权利要求1所述的制备方法，其中反应温度为40-70匸。全文摘要本专利技术公开了，它是将布洛芬溶于95％乙醇中，搅拌下加入精氨酸固体升温至40-80℃，搅拌反应15-60分钟，反应后室温冷却，析晶。本专利技术的制备方法采用精氨酸固体直接加入布洛芬乙醇溶液中，加入前不必溶于任何溶剂中，缩短了生产工艺步骤，减少了反应设备。同时直接从母液中室温析晶，不必加入其他溶剂稀释，减少了溶剂的用量及种类，缩短了生产工艺流程，溶剂能回收套用，降低了生产成本，节省了能源。文档编号C07C279/14GK101190889SQ200610129620公开日2008年6月4日 申请日期2006年11月28日 优先权日2006年11月28日专利技术者王润玲 申请人:天津医科大学本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种精氨酸布洛芬盐的制备方法，其特征在于，将布洛芬溶于乙醇中，搅拌下加入精氨酸固体，升温至４０－８０℃，搅拌反应１５－６０分钟，反应后室温冷却，析晶。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王润玲，
申请(专利权)人：天津医科大学，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]