培哚普利的L-精氨酸盐的制备方法技术

培哚普利的L-精氨酸盐的制备方法本发明专利技术涉及式(I)化合物的制备方法，通过培哚普利与L-精氨酸之间的反应来进行，该反应在溶剂系统中进行，所述溶剂系统选自：乙腈和二甲亚砜的二元混合物；乙酸乙酯和二甲亚砜的二元混合物；乙腈、二甲亚砜和甲苯的三元混合物；反应温度在10-100℃，优选40-80℃，然后通过过滤由此得到的L-精氨酸盐进行分离。

【技术实现步骤摘要】
培哚普利的L-精氨酸盐的制备方法
本专利技术涉及式(I)的培哚普利L-精氨酸盐的制备方法：
技术介绍
培哚普利及其药学可接受的盐、更具体地是其L-精氨酸盐具有有价值的药理学特性。其主要特性在于抑制血管紧张素I转化酶(或激肽酶II)，这能够在一方面防止十肽血管紧张素I转化成八肽血管紧张素II(血管收缩剂)，另一方面，防止缓激肽(血管扩张剂)降解成无活性的肽。那两个作用促成了培哚普利在心血管疾病中的有益作用，更具体地是在动脉高血压、心力衰竭和稳定型冠心病中的有益作用。培哚普利、其制备方法及其在治疗中的用途描述在欧洲专利说明书EP0049658中。培哚普利的L-精氨酸盐首次描述在欧洲专利说明书EP1354873中。培哚普利的L-精氨酸盐的α和β晶型描述在欧洲专利说明书EP1989182和EP2016051中。培哚普利的L-精氨酸盐的γ晶型描述在专利申请WO2009/157018中。鉴于培哚普利L-精氨酸的药用价值，得到具有良好收率和极佳纯度的该药物具有巨大的重要性。更具体地，问题由寻找正确地用L-精氨酸将培哚普利转化成盐的条件和易于从反应混合物中分离培哚普利的L-精氨酸盐组成。实际上，申请人进行的大部分由培哚普利和L-精氨酸作为原料以得到培哚普利的L-精氨酸盐的试验产生了凝胶样外观的产物，其极难以进行随后的加工。专利说明书EP1279665中描述了得到培哚普利盐、更具体地是叔丁胺盐的方法。该方法描述了使N-[1-(S)-乙氧基羰基-丁基]-(S)-丙氨酸部分与(2S，3aS，7aS)-2-羧基全氢吲哚部分偶合，同时避免通常因肽偶合产生的环化杂质。因此，EP1279665的实施例3中得到良好收率(80％)和极佳纯度(99％)的培哚普利叔丁胺盐。
技术实现思路
申请人应用EP1279665的实施例3中所述的方法制备培哚普利的L-精氨酸盐。然而，用(L)-精氨酸替代叔丁胺并另外按照EP1279665的方法不能得到良好收率的培哚普利的L-精氨酸盐(参见对比例A)。令人意外地，当用选自乙腈/二甲亚砜、乙酸乙酯/二甲亚砜和乙腈/二甲亚砜/甲苯的溶剂系统转化成盐时，得到具有良好收率和极佳纯度的培哚普利的L-精氨酸盐并且非常有利于分离。更具体地，本专利技术涉及培哚普利的L-精氨酸盐的制备方法，通过培哚普利与L-精氨酸之间的反应来进行，该反应在溶剂系统中进行，所述溶剂系统选自：乙腈和二甲亚砜的二元混合物；乙酸乙酯和二甲亚砜的二元混合物；乙腈、二甲亚砜和甲苯的三元混合物；反应温度在10-100℃，优选40-80℃，然后通过过滤由此得到的L-精氨酸盐进行分离。根据本专利技术的实施方案，反应中所用的培哚普利(游离酸)通过下列反应得到：使式(II)的N-[1-(S)-乙氧基羰基-丁基]-(S)-丙氨酸：与活化剂、优选N，N′-羰基二咪唑、光气、三光气、(1，1′-羰基二(1，2，4-三唑))或二(N-琥珀酰亚胺基)碳酸酯在有机溶剂或有机溶剂系统、优选乙腈、乙酸乙酯或二氯甲烷中反应，反应温度在-20℃-80℃，优选-10-40℃，然后使由此得到的式(III)的中间体化合物：与(2S，3aS，7aS)-2-羧基全氢吲哚在0℃-80℃、优选5-40℃的温度下反应。″活化剂″应理解为式X2C＝O的化合物，其中X表示离去基，例如卤原子或甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、咪唑基、1，2，4-三唑基、琥珀酰亚胺基或任选取代的烷氧基。当活化剂是N，N′-羰基二咪唑时，N，N′-羰基二咪唑的优选量为每摩尔N-[1-(S)-乙氧羰基-丁基]-(S)-丙氨酸0.8-1.2摩尔，包括0.8摩尔和1.2摩尔。(2S，3aS，7aS)-2-羧基全氢吲哚的优选量为每摩尔N-[1-(S)-乙氧羰基-丁基]-(S)-丙氨酸0.8-1.2摩尔，包括0.8摩尔和1.2摩尔。根据本专利技术的另一个实施方案，用于反应的培哚普利(游离酸)通过经酸的作用使培哚普利叔丁胺脱盐而得到。″培哚普利叔丁胺的脱盐″应理解为使培哚普利恢复到游离酸的形式。附图说明图1为培哚普利L-精氨酸的δ晶型的衍射图。具体实施方式下列实施例示例本专利技术。这些实施例并非都得到纯的δ晶型。缩写：CDT(1，1′-羰基二(1，2，4-三唑))DMSO二甲亚砜DSC(碳酸二(N-琥珀酰亚胺基)酯)HPLC高效液相色谱法根据标准方式表示过滤：以kg过滤的液体每小时和每m2过滤面积表示。实施例1：培哚普利的L-精氨酸盐-从培哚普利(游离酸)开始，在乙腈/DMSO25/75的二元混合物中，不放入晶种将培哚普利(12.5g，1eq.)和L-精氨酸(5.32g-0.9eq)混悬于乙腈(20g，d＝0.787)和DMSO(61g，d＝1.100)的混合物。将该反应混合物在50℃加热过夜。然后通过用釉料过滤分离产物。洗涤和干燥滤饼。得到精氨酸培哚普利(14.5g)，相对于培哚普利收率为79％。分离的结晶相是δ相。分离产物的HPLC质量大于99.0％。母液的过滤速率约为6000kg/h/m2。由此得到的培哚普利的L-精氨酸盐是δ晶型。该晶型具有如下的X-射线粉末衍射图：其使用具有铜对阴极的衍射计测定并且表示为晶面间距d、2θ布拉格角和相对强度(以占最强线的百分比表示)：将每条线视为在2-θ处具有±0.2°的准确度。图1：L-精氨酸培哚普利的δ晶型的衍射图。实施例2：培哚普利的L-精氨酸盐-从培哚普利(游离酸)开始，在乙腈/DMSO25/75的二元混合物中，放入晶种将培哚普利(100g，1eq.)和L-精氨酸(42.6g，0.9eq.)混悬于乙腈(220g，d＝0.787)和二甲亚砜(630g，d＝1.100)的混合物中。将该反应混合物在70℃加热3小时，放入2％δ相作为晶种，然后在1小时内冷却至40℃。将该混合物在搅拌的同时保持在40℃18小时，然后在1小时内冷却至20℃。然后通过过滤分离产物。洗涤并干燥滤饼。得到(L)-精氨酸培哚普利(119g)，相对于培哚普利收率为79％。分离产物的HPLC质量大于99.0％。母液的过滤速率约为6000kg/h/m2。实施例3：从(2S，3aS，7aS)-2-羧基-全氢吲哚和N-[1-(S)-乙氧基-羰基-丁基]-(S)-丙氨酸开始、通过用N，N′-羰基-二咪唑活化生成培哚普利(游离酸)的一般方法导入N-[1-(S)-乙氧羰基-丁基]-(S)-丙氨酸(65g，1eq.)和N，N′-羰基二咪唑(48g，1eq.)，然后加入乙腈(500g)。然后将该反应混合物在低于+10℃的温度下搅拌3小时。将该反应混合物倾入(2S，3aS，7aS)-2-羧基全氢吲哚(50g，1eq.)；将一定量的新鲜乙腈(80g)用于冲洗仪器。然后将该反应混合物在低于+10℃的温度下搅拌5小时，然后用滤器净化，得到澄清溶液。实施例4：培哚普利的L-精氨酸盐-从(2S，3aS，7aS)-2-羧基-全氢吲哚开始，在乙腈/DMSO50/50的二元混合物中，放入晶种在50℃，通过将根据实施例3一般性方法合成的培哚普利(100g产物)在乙腈中的溶液倾入L-精氨酸(44.3g，0.85eq.)在DMSO(540g，d＝1.100)中的混悬液得到培哚普利L-精氨酸(110g)，给该反应混合物放入2％的δ晶型(实施例1的化合物)作为晶种。将该混合物在搅拌下维持本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的培哚普利L?精氨酸盐的制备方法：在溶剂系统中通过培哚普利与L?精氨酸之间的反应进行，所述溶剂系统选自：乙腈和二甲亚砜的二元混合物；乙酸乙酯和二甲亚砜的二元混合物；乙腈、二甲亚砜和甲苯的三元混合物；反应温度在10?100℃，然后通过过滤由此得到的L?精氨酸盐进行分离。FDA00002700935900011.jpg

【技术特征摘要】
2012.01.05 FR 12/000341.式(I)的培哚普利L-精氨酸盐的制备方法：在溶剂系统中通过培哚普利与L-精氨酸之间的反应进行，所述溶剂系统选自：乙腈和二甲亚砜的二元混合物；乙酸乙酯和二甲亚砜的二元混合物；乙腈、二甲亚砜和甲苯的三元混合物；反应温度在10－100℃，然后通过过滤由此得到的L-精氨酸盐进行分离，其中乙腈和二甲亚砜的二元混合物中乙腈/二甲亚砜的比率为25/75、50/50或75/25w/w；乙酸乙酯和二甲亚砜的二元混合物中乙酸乙酯/二甲亚砜的比率为55/45w/w；乙腈、二甲亚砜和甲苯的三元混合物中乙腈/二甲亚砜/甲苯的比率为30/40/30或45/50/5w/w。2.根据权利要求1的培哚普利L-精氨酸盐的制备方法，其中通过下列反应得到培哚普利：使式(II)的N-[1-(S)-乙氧基羰基-丁基]-(S)-丙氨酸：与活化剂式X2C＝O反应，其中X表示离去基，该反应在有机溶剂或有机溶剂系统中进行，反应温度在–20－80℃，然后使由此得到的式(III)的中...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·里诺尔，S·劳伦，A·格勒尼耶，S·马蒂厄，
申请(专利权)人：瑟维尔实验室，
类型：发明
国别省市：