【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，尤其是涉及一种蛋白降解靶向嵌合体及其制备方法。
技术介绍
1、靶向蛋白质降解(tpd)是一种新兴的治疗方法，因其在治疗上可以调节传统小分子难以靶向的蛋白质而备受关注。蛋白降解靶向嵌合体(protacs)是利用细胞内天然的蛋白降解体系——泛素蛋白酶体系统(ups)实现对目标蛋白(poi)进行靶向降解。protacs是一种异双功能分子，由三部分组成：目标蛋白配体、e3连接酶配体、还有链接部分将二者连接。在细胞内，protacs分子一端与目标蛋白结合，另一端与e3连接酶结合，形成目标蛋白-protacs-e3连接酶三元复合物从而将目标蛋白和e3连接酶拉近，促使e3连接酶催化泛素蛋白转移到目标蛋白上。随后泛素化的目标蛋白被蛋白酶体识别并降解，目标蛋白承担的生理功能将随着目的蛋白的消亡而消失。通过降解目的蛋白而调控其生理功能开辟了一条前所未有的生物医药研究和制药新途径。
2、目前所有的protacs分子都只使用了少数几个这种类型的连接酶，主要是vhl、crbn、mdm2、iaps。其主要原因在于开发新的有效结合e3连接酶配体困难；且能够进行有效降解的化合物也很缺少。
技术实现思路
1、有鉴于此，本专利技术旨在提出一种蛋白降解靶向嵌合体及其制备方法，以提供一种新型e3连接酶配体作为protacs一部分进行完整的protacs化学合成，并且可以对目标蛋白进行有效降解。
2、为达到上述目的，本专利技术的技术方案是这样实现的：
3、一种蛋白降解
4、
5、进一步地，所述连接体的结构式选自以下结构式中的一种：
6、
7、其中n为1-6中的任意整数，m为2-5中的任意整数，x为1或2。
8、进一步地，所述目标蛋白配体的结构式选自以下结构式中的一种：
9、
10、进一步地，所述蛋白降解靶向嵌合体的结构式选自以下结构式中的一种：
11、
12、
13、
14、如上任一所述的蛋白降解靶向嵌合体的制备方法，包括以下步骤：
15、向氯乙酰氯溶液中，缓慢滴加(1s,4s)-4-氨基环己烷-1-甲酸甲酯盐酸盐和et3n溶液，在室温条件下搅拌过夜，之后依次用0.1m hcl溶液、nahco3溶液和盐水洗涤，有机相经无水na2so4干燥，在真空下除去溶剂，得到油状残留物；将残留物溶于mecn，然后加入(1h-吲哚-2-基)甲胺、nahco3和ki，回馏12小时，过滤后真空除去溶剂，残留物经柱层析色谱纯化，得到第一中间体；
16、将第一中间体溶于meoh和水，加入lioh-h2o，在室温条件下搅拌过夜，调节ph值至7，在真空下除去溶剂，得到第二中间体；
17、将第二中间体溶解于1，4-二氧六环和水中，加入na2co3和fmoc-osu，在室温条件下搅拌过夜，调节ph值至6-7，在真空中去除溶剂，用水稀释残留物，调节ph值至4，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水na2so4干燥，过滤，真空除去溶剂，用etoac和石油醚重结晶，得到结构式如下的化合物：
18、
19、相对于现有技术，本专利技术所述的蛋白降解靶向嵌合体及其制备方法具有以下优势：
20、本专利技术所述的蛋白降解靶向嵌合体制备方法采用新的e3连接酶配体，可以得到产率高、纯度高的蛋白降解靶向嵌合体化合物，可以有效对细胞内多种蛋白进行降解，拓展了蛋白降解靶向嵌合体的种类，具有广泛的应用前景。
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1.一种蛋白降解靶向嵌合体，其特征在于：包括目标蛋白配体、E3连接酶配体及连接体，所述连接体的一端与目标蛋白配体相连，另一端与E3连接酶配体相连，所述连接酶配体的结构式为：
2.根据权利要求1所述的蛋白降解靶向嵌合体，其特征在于：所述连接体的结构式选自以下结构式中的一种：
3.根据权利要求1所述的蛋白降解靶向嵌合体，其特征在于：所述目标蛋白配体的结构式选自以下结构式中的一种：
4.根据权利要求1所述的蛋白降解靶向嵌合体，其特征在于：所述蛋白降解靶向嵌合体的结构式选自以下结构式中的一种：
5.根据权利要求1-4任一所述的蛋白降解靶向嵌合体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
【技术特征摘要】
1.一种蛋白降解靶向嵌合体，其特征在于：包括目标蛋白配体、e3连接酶配体及连接体，所述连接体的一端与目标蛋白配体相连，另一端与e3连接酶配体相连，所述连接酶配体的结构式为：
2.根据权利要求1所述的蛋白降解靶向嵌合体，其特征在于：所述连接体的结构式选自以下结构式中的一种：
3.根据权利要求...
【专利技术属性】
技术研发人员：董城，石磊，陈东星，孙吉跃，李艳冉，
申请(专利权)人：天津医科大学，
类型：发明
国别省市：
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