【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物制剂，具体涉及还原响应性抗胰腺癌前体药物及其制备方法和应用、还原响应性抗胰腺癌前体药物自组装纳米递药系统及其制备方法和应用。
技术介绍
1、数十年来，科研人员一直致力于研制更有效、毒性更低的抗肿瘤药物。多年来的临床实践表明，小分子化学药物通过剂型改造可提高生物利用度、降低毒性，特别是纳米技术的应用，提高了部分临床患者治疗的有效性和安全性，但是对于“癌中之王”胰腺癌的治疗，一直尚未取得预期进展，死亡率居高不下。
2、化疗是临床抗肿瘤治疗的重要手段之一，拓扑异构酶抑制剂伊立替康(cpt-11)是晚期大肠癌(结直肠癌)的一线用药，也可用于术后的辅助化疗。然而，cpt-11最终未被批准作为晚期或转移性胰腺癌的二线治疗药物(milano g,et al.liposomal irinotecan(onivyde):exemplifying the benefits of nanotherapeutic drugs[j].cancersci.2022；113(7):2224-31.)。这主要是由于cpt-11在体内通过羧酸酯酶代谢为活性代谢物7-乙基-10-羟基喜树碱(sn38)的效率太低(2～8％)(innocenti f,etal.comprehensive pharmacogenetic analysis of irinotecan neutropenia andpharmacokinetics[j].jclin oncol.2009；27(16):2604-14.)。尽管sn38的药效是cpt-11的10
3、纳米递药系统具有缓释、被动靶向、提高生物利用度、延长体内循环时间、改善药动学行为以及减少药物毒副作用等优点。因此，近年来开发合适的抗肿瘤纳米递药送系统已经成为国内外的研究热点。目前上市的一些抗肿瘤纳米递药系统，如伊立替康脂质体注射液受限于载药量低、载体药物泄露、靶部位药物释放不足、载体材料的生物安全性等问题，限制了化疗药的使用与开发。近年来出现的小分子前体药物的自组装纳米递药系统，集合了前药与纳米递药系统的优势，不仅能够稳定药物分子结构、提高载药量(约90％)，使药物在靶部位选择性释放，还具有被动靶向、延长体内循环时间、改善药动学行为等优点(karaosmanoglu s,et al.carrier-free nanodrugs for safe andeffective cancer treatment[j].j control release.2021；329:805-32.)，具有良好的应用前景。例如，张烜等人专利技术了不饱和脂肪酸-抗肿瘤药物偶联物自组装纳米系统(中国专利cn201610051318.1)，以及邻硝基苯丙酸紫杉醇偶联物的自组装载药系统(中国专利cn201710247667.5)。这两类药物偶联物自组装纳米递药系统均是通过酯键将小分子配体与抗肿瘤药物相连接，进一步通过纳米技术制备成自组装纳米递药系统。
技术实现思路
1、本专利技术克服现有技术的不足，公开了一种还原响应性抗胰腺癌前体药物及其制备方法和应用、还原响应性抗胰腺癌前体药物自组装纳米递药系统及其制备方法和应用。本专利技术一方面增加了sn38在水中的溶解度以及在正常组织中的稳定性，赋予了前药肿瘤细胞靶向的还原响应性药物释放特性；另一方面通过纳米技术，实现了药物的肿瘤靶向分布、改善了药动学行为，达到增效减毒的效果。
2、本专利技术提供了一种还原响应性抗胰腺癌前体药物，结构式如下：
3、
4、本专利技术提供了上述技术方案所述还原响应性抗胰腺癌前体药物的制备方法，通过两步反应合成得到，包括以下步骤：将β-巯基乙醇和正丁硫醇进行合成反应，得到含有还原响应性二硫键的醇；通过碳酸酯键，将一分子7-乙基-10-羟基喜树碱(sn38)与两分子含有还原响应性二硫键的醇进行酯化反应，得到所述还原响应性抗胰腺癌前体药物。
5、本专利技术将β-巯基乙醇和正丁硫醇进行合成反应，得到含有还原响应性二硫键的醇。
6、在本专利技术中，所述β-巯基乙醇和正丁硫醇的摩尔比优选为1：0.5～2，更优选为1：1～1.5。
7、在本专利技术中，所述合成反应采用的有机溶剂优选包括四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷和1,4-二氧六环中的一种或几种；所述β-巯基乙醇的物质的量与有机溶剂总量的体积之比优选为1mol：1～10l，更优选为1mol：2.5～7.5l。
8、在本专利技术中，所述合成反应的温度优选为-50～0℃，更优选为-30～-20℃；所述合成反应的时间优选为5～60min，更优选为10～15min。
9、在本专利技术中，所述合成反应优选在还原剂和三氯乙腈尿酸存在条件下进行。在本专利技术中，所述还原剂优选包括氢化钠、氢化钾和氢化锂中的一种或几种，所述β-巯基乙醇和还原剂的摩尔比优选为1：0.5～2，更优选为1：1～1.5。在本专利技术中，所述β-巯基乙醇和三氯乙腈尿酸的摩尔比优选为1～6：1，更优选为2～4：1；所述三氯乙腈尿酸优选以三氯乙腈尿酸溶液形式使用，所述三氯乙腈尿酸溶液中的溶剂的可选种类优选与所述合成反应用有机溶剂的可选种类相同，所述三氯乙腈尿酸溶液的浓度优选为0.1～1mol/l，更优选为0.25～0.75mol/l。
10、在本专利技术中，所述将β-巯基乙醇和正丁硫醇进行合成反应具体优选包括：将还原剂与有机溶剂混合，降温至-50～0℃(更优选为-20℃)，在保护气氛下，加入正丁硫醇第一合成反应，然后加入三氯乙腈尿酸溶液进行第二合成反应。在本专利技术中，所述保护气氛优选包括氮气、氩气或氦气。在本专利技术中，所述第一合成反应的时间优选为1～10min，更优选为2～5min；所述第二合成反应的时间优选为4～50min，更优选为5～30min，进一步优选为10～15min，两次合成反应的总时间优选为5～60min，更优选为10～20min；所述第一合成反应和第二合成反应的温度独立地优选为-50～0℃，更优选为-30～-20℃。
11、完成所述合成反应后，本专利技术优选还包括后处理，所述后处理优选包括：将所述合成反应得到的反应液浓缩，利用酸溶液将所得浓缩物的ph值调节至5～8(更优选为6.5～7.5)，有机溶剂萃取，将所得有机相进行干燥剂干燥后硅胶柱层析分离，得到含有还原响应性二硫键的醇。在本专利技术中，所述酸溶液优选包括盐酸溶液，本专利技术对于所述盐酸溶液的浓度没有特殊限定，能够将反应液的ph值调节至5～8即可。在本专利技术中，所述萃取用有机溶剂优选包括二氯甲烷和/或乙酸乙酯。在本专利技术中，所述干燥剂优选包括无水硫酸镁和/或无水硫酸钠。在本专利技术中，所述硅胶柱层析分离采用的洗脱剂优选包括乙酸乙酯-石油醚混合溶剂，所述乙酸乙酯-石油醚混合溶剂中乙酸乙酯和石油醚的体积比优选为1：1本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种还原响应性抗胰腺癌前体药物，结构式如下：
2.权利要求1所述的还原响应性抗胰腺癌前体药物的制备方法，包括以下步骤：
3.一种还原响应性抗胰腺癌前体药物自组装纳米递药系统，其特征在于，包含：(a)还原响应性抗胰腺癌前体药物；(b)液体溶剂；(c)两亲性高分子材料。
4.根据权利要求3所述的还原响应性抗胰腺癌前体药物自组装纳米递药系统，其特征在于，所述还原响应性抗胰腺癌前体药物为权利要求1所述的还原响应性抗胰腺癌前体药物或权利要求2所述制备方法制得的还原响应性抗胰腺癌前体药物。
5.根据权利要求3所述的还原响应性抗胰腺癌前体药物自组装纳米递药系统，其特征在于，所述液体溶剂为生理盐水或磷酸盐缓冲液或注射用水；
6.根据权利要求3或4所述的还原响应性抗胰腺癌前体药物自组装纳米递药系统，其特征在于，所述还原响应性抗胰腺癌前体药物与两亲性高分子材料的质量比为10:0～10:5。
7.权利要求3～6任一项所述还原响应性抗胰腺癌前体药物自组装纳米递药系统的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
8.根据权利
9.权利要求1所述的还原响应性抗胰腺癌前体药物、权利要求2所述制备方法制得的还原响应性抗胰腺癌前体药物、权利要求3～6任一项所述的还原响应性抗胰腺癌前体药物自组装纳米递药系统或权利要求7～8任一项所述制备方法制备的还原响应性抗胰腺癌前体药物自组装纳米递药系统在制备抗肿瘤药物中的应用，所述肿瘤为胰腺癌。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述自组装纳米递药系统的给药方式为为注射给药。
...【技术特征摘要】
1.一种还原响应性抗胰腺癌前体药物，结构式如下：
2.权利要求1所述的还原响应性抗胰腺癌前体药物的制备方法，包括以下步骤：
3.一种还原响应性抗胰腺癌前体药物自组装纳米递药系统，其特征在于，包含：(a)还原响应性抗胰腺癌前体药物；(b)液体溶剂；(c)两亲性高分子材料。
4.根据权利要求3所述的还原响应性抗胰腺癌前体药物自组装纳米递药系统，其特征在于，所述还原响应性抗胰腺癌前体药物为权利要求1所述的还原响应性抗胰腺癌前体药物或权利要求2所述制备方法制得的还原响应性抗胰腺癌前体药物。
5.根据权利要求3所述的还原响应性抗胰腺癌前体药物自组装纳米递药系统，其特征在于，所述液体溶剂为生理盐水或磷酸盐缓冲液或注射用水；
6.根据权利要求3或4所述的还原响应性抗胰腺癌前体药物自组装纳米递药系统，其特征在于，所述还原响应性抗胰腺癌前体药物与两亲性...
【专利技术属性】
技术研发人员：段晓川，倪天雯，秦楠，段宏泉，仲智鑫，李旭朝，曹新，
申请(专利权)人：天津医科大学，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。