一种制备用于抗肿瘤药物凡德他尼组合物干混悬剂的凡德他尼化合物的方法技术

本发明专利技术涉及一种制备用于抗肿瘤药物凡德他尼组合物干混悬剂的凡德他尼化合物的方法，属于医药技术领域。所制得的凡德他尼为新晶型化合物，使用Cu‑Kα射线测量得到的X‑射线粉末衍射图如图1所述，是一种不同于现有技术报道的凡德他尼，经试验发现，该新晶型结构的化合物具有明显改善的吸湿性，提高了水溶性，杂质含量低、稳定性好。

A method for preparing antitumor drug vandetanib composition suspension vandetanib for compounds

The invention relates to a preparation method of anticancer drug vandetanib composition suspension vandetanib compounds used, belongs to the technical field of medicine. The prepared vandetanib for new crystalline compounds, the use of X X-ray powder diffraction diagram of Cu K ray measurement as described in Figure 1, which is different from the existing techniques reported in Fandeta Ni, the test found that the compounds of the new crystal structure has significantly improved hygroscopicity, improve the water solubility, low impurity content, good stability.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，涉及一种抗肿瘤药物凡德他尼化合物的制备方法。
技术介绍
凡德他尼（Vandetanib）是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，属苯胺喹唑啉类化合物，被称“二代易瑞沙”，不仅作用于肿瘤细胞的EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶，还可抑制其他酪氨酸激酶以及丝氨酸/苏氨酸激酶。凡德他尼是第一个批准的髓样甲状腺癌（medullarythyroidcancer）治疗药物，适用于治疗不能切除、局部晚期或r移的有症状或进展的髓样甲状腺癌。Vandetanib化学名称为：4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉，分子式为C22H24BrFN4O2，分子量为475.36。化学结构式如下：本领域技术人员都知道，药物的多晶形已经成为药物研究过程和药品生产质量控制及检测过程中必不可少的重要组成部分。对药物多晶形的研究有助于新药化合物生物活性的选择，有助于提高生物利用度，增进临床疗效，有助于药物给药途径的选择与设计，以及药物制剂工艺参数的确定，从而提高药品生产质量。同一药物晶形不同，其生物利用度可能差异显著。同一种药物，某些晶形可能比其他晶形具备更高的生物活性。目前，关于凡德他尼的晶型研究已经公开了的专利如下：专利CN200680036335.2（一水合4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉）公开了一水合凡德他尼及一水合凡德他尼的制备方法、包含一水合凡德他尼作为活性成分的药物组合物、一水合凡德他尼用于制造在温血动物(如人类)体内产生抗血管生成和/或降低血管渗透性作用的药物的用途、一水合凡德他尼在治疗温血动物(如人类)体内与血管生成和/或提高的血管渗透性相关的病状(如癌症)的方法中的用途。其说明书中公开了凡德他尼的无水形式和一水合物形式，其中无水形式的10个最显著的X-射线粉末衍射峰2θ角度分别为：15.0、21.4、23.3、20.7、18.9、18.1、23.7、8.3、22.1、29.5；一水合物形式的10个最显著的X-射线粉末衍射峰2θ角度分别为：10.8、21.0、18.4、11.9、18.9、18.1、22.1、11.4、20.1、24.0。专利CN200680036468.X（化学方法）公开了制备某些喹唑啉衍生物或其药学可接受的盐的化学方法及制备某些用于制备喹唑啉衍生物的中间体的方法，和使用所述中间体来制备喹唑啉衍生物的方法。特别是用于制备化合物4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉的化学方法和中间体。其说明书实施例19公开了由该专利技术方法合成的无水凡德他尼的十个最凸出的X射线粉末衍射峰，其2θ角度分别为：15.0、21.4、23.3、20.7、18.9、18.1、23.7、8.3、22.1、29.5。本专利技术人从凡德他尼固体化学物质存在状态研究入手，经过大量的试验制备出了一种新的凡德他尼晶体化合物，经过试验惊喜地发现，该新晶体结构的化合物具有明显改善的吸湿性，提高了水溶性，杂质含量低、稳定性好。利用该晶型化合物制成的干混悬剂流动性好、杂质含量低，稳定性好。
技术实现思路
本专利技术的专利技术目的在于提供一种抗肿瘤药物凡德他尼化合物的制备方法。为了完成本专利技术的目的，采用的技术方案为：一种抗肿瘤药物凡德他尼化合物的制备方法包括以下步骤：（1）将凡德他尼粗品加入去离子水中，加热回流，形成60-80℃下的饱和溶液；（2）加活性炭，过滤，滤液升温至90℃；（3）搅拌的条件下向滤液匀速滴加丙酮乙醚混合溶液；（4）滴加完毕后，搅拌降温，静置析晶，过滤，得凡德他尼晶体化合物湿品；（5）将步骤（4）中得到的凡德他尼晶体化合物湿品真空烘干，烘干后在惰性气体保护下破除真空冷却至室温，得到高纯度凡德他尼晶体；制得的凡德他尼使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。本专利技术中，所述的凡德他尼粗品为待进一步纯化的凡德他尼固体混合物。凡德他尼粗品可通过现有技术方法制备得到或其他方法制得。本专利技术的凡德他尼晶体的制备方法中，其中，步骤（3）中在搅拌的条件下向滤液匀速滴加的丙酮乙醚混合溶液体积与凡德他尼粗品重量比为的2-4ml：1g，丙酮与乙醚的体积比为1:2-5；滴加时间控制为20-30min；滴加时的搅拌速率为15-20rmp。步骤（4）中的搅拌降温为梯度降温，即在转速10-20rmp下搅拌15min降温至20-30℃，再在转速10-20rmp下搅拌15min降温至-10-0℃；析晶时间为15-20小时。步骤（5）中的真空烘干的温度为30-110℃。作为优选的，步骤（3）中在搅拌的条件下向滤液匀速滴加的丙酮乙醚混合溶液体积(ml)为凡德他尼粗品重量(g)的3倍，丙酮与乙醚的体积比为1:3.5；滴加时间控制为25min；滴加时的搅拌速率为18rmp。步骤（4）中的搅拌降温为梯度降温，即在转速20rmp下搅拌15min降温至25℃，再在转速10rmp下搅拌15min降温至-5℃；析晶时间为18小时。本专利技术还提供一种抗肿瘤药物凡德他尼组合物干混悬剂，所述的组合物由凡德他尼、甘露醇、葡萄糖、黄原胶、羟丙纤维素、二叔丁基对甲苯酚、无水乙醇制成。作为优选，以重量份计，所述的凡德他尼组合物干混悬剂由1重量份的凡德他尼、18-22重量份的甘露醇、94-96重量份的葡萄糖、5-7重量份的黄原胶、11-13重量份的羟丙纤维素、1-2重量份的二叔丁基对甲苯酚、27-29重量份的无水乙醇制成。作为优选，以重量份计，所述的凡德他尼组合物干混悬剂由1重量份的凡德他尼、20重量份的甘露醇、95重量份的葡萄糖、6重量份的黄原胶、12重量份的羟丙纤维素、1.5重量份的二叔丁基对甲苯酚、28重量份的无水乙醇制成。作为优选，所述的抗肿瘤药物凡德他尼组合物干混悬剂的制备方法包括以下步骤：1）根据工艺处方量称量；2）预混：选择三维运动混合机，将处方量的凡德他尼与甘露醇用等量递加的方式混合，混合速度12r/min，每次混合5min，混合完成后粉粹100目；3）混合制粒：将预混粉碎完的原辅料与处方量的葡萄糖、黄原胶、羟丙纤维素、二叔丁基对甲苯酚加到湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟，加入处方量的无水乙醇湿混切割制软材，选择18目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中对软材进行制粒；4）干燥整粒：将湿颗粒平铺在托盘中装入热风循环烘箱中，60℃干燥至水分＜2.5%，将干燥后颗粒用摇摆式颗粒机进行18目整粒；5）总混：将整粒后的干颗粒加入到混合机中，混合速度12r/min，开启混合机混合10分钟；6）包装：将颗粒加入到颗粒包装机中包装，控制装量差异符合内控标准。与现有技术相比，本专利技术具有如下优点：（1）本专利技术所提供的凡德他尼晶体是一种不同于现有技术的凡德他尼晶体，该晶体能显著提高凡德他尼在水中的溶解度，且流动性好，不易吸湿；（2）本专利技术所提供的凡德他尼晶体具有生物利用度高、药效显著、稳定性高、收率高，纯度高等优点，有助于药物给药途径的选择设计以及药物制剂工艺参数的确定，从而提高药品生产质量；（3）本专利技术凡德他尼晶体化合物的制备方法操作简便，是一种经济可行、适合工业化大生产的方法。附图说明图1为本专利技术实施例1制备的凡德他尼晶体的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备用于抗肿瘤药物凡德他尼组合物干混悬剂的凡德他尼化合物的方法，其特征在于：包括以下步骤：（1）将凡德他尼粗品加入去离子水中，加热回流，形成60‑80℃下的饱和溶液；（2）加活性炭，过滤，滤液升温至90℃；（3）搅拌的条件下向滤液匀速滴加丙酮乙醚混合溶液；（4）滴加完毕后，搅拌降温，静置析晶，过滤，得凡德他尼晶体化合物湿品；（5）将步骤（4）中得到的凡德他尼晶体化合物湿品真空烘干，烘干后在惰性气体保护下破除真空冷却至室温，得到高纯度凡德他尼晶体；制得的凡德他尼使用Cu‑Kα射线测量得到的X‑射线粉末衍射图如图1所示。

【技术特征摘要】
1.一种制备用于抗肿瘤药物凡德他尼组合物干混悬剂的凡德他尼化合物的方法，其特征在于：包括以下步骤：（1）将凡德他尼粗品加入去离子水中，加热回流，形成60-80℃下的饱和溶液；（2）加活性炭，过滤，滤液升温至90℃；（3）搅拌的条件下向滤液匀速滴加丙酮乙醚混合溶液；（4）滴加完毕后，搅拌降温，静置析晶，过滤，得凡德他尼晶体化合物湿品；（5）将步骤（4）中得到的凡德他尼晶体化合物湿品真空烘干，烘干后在惰性气体保护下破除真空冷却至室温，得到高纯度凡德他尼晶体；制得的凡德他尼使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）中在搅拌的条件下向滤液匀速滴加的丙酮乙醚混合溶液体积与凡德他尼粗品重量比为的2-4ml：1g，丙酮与乙醚的体积比为1:2-5；滴加时间控制为20-30min；滴加时的搅拌速率...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨献美，
申请(专利权)人：临沂草之美医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37