一种用于抗肿瘤药物凡德他尼组合物胶囊的凡德他尼化合物制造技术

本发明专利技术涉及一种用于抗肿瘤药物凡德他尼组合物胶囊的凡德他尼化合物，属于医药技术领域。所述的凡德他尼为新晶体化合物，使用Cu‑Kα射线测量得到的X‑射线粉末衍射图如图1所述，是一种不同于现有技术报道的凡德他尼，经试验发现，该新晶体结构的化合物具有明显改善的吸湿性，提高了水溶性，杂质含量低、稳定性好。

A method for anti tumor drug vandetanib composition vandetanib compound capsule

The invention relates to a method for anti tumor drug vandetanib composition capsule vandetanib compound, belonging to the technical field of medicine. The vandetanib for the new crystalline compound, X X-ray powder diffraction diagram of Cu K ray measurement as described in Figure 1, which is different from the existing techniques reported in Fandeta Ni, the test found that the crystal structure of the new compound has significantly improved hygroscopicity, improve water solubility, low impurity content, good stability.

【技术实现步骤摘要】
一种用于抗肿瘤药物凡德他尼组合物胶囊的凡德他尼化合物
本专利技术属于医药
，涉及一种抗肿瘤药物凡德他尼化合物。
技术介绍
凡德他尼（Vandetanib）是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，属苯胺喹唑啉类化合物，被称“二代易瑞沙”，不仅作用于肿瘤细胞的EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶，还可抑制其他酪氨酸激酶以及丝氨酸/苏氨酸激酶。凡德他尼是第一个批准的髓样甲状腺癌（medullarythyroidcancer）治疗药物，适用于治疗不能切除、局部晚期或r移的有症状或进展的髓样甲状腺癌。Vandetanib化学名称为：4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉，分子式为C22H24BrFN4O2，分子量为475.36。化学结构式如下：本领域技术人员都知道，药物的多晶形已经成为药物研究过程和药品生产质量控制及检测过程中必不可少的重要组成部分。对药物多晶形的研究有助于新药化合物生物活性的选择，有助于提高生物利用度，增进临床疗效，有助于药物给药途径的选择与设计，以及药物制剂工艺参数的确定，从而提高药品生产质量。同一药物晶形不同，其生物利用度可能差异显著。同一种药物，某些晶形可能比其他晶形具备更高的生物活性。目前，关于凡德他尼的晶型研究已经公开了的专利如下：专利CN200680036335.2（一水合4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉）公开了一水合凡德他尼及一水合凡德他尼的制备方法、包含一水合凡德他尼作为活性成分的药物组合物、一水合凡德他尼用于制造在温血动物(如人类)体内产生抗血管生成和/或降低血管渗透性作用的药物的用途、一水合凡德他尼在治疗温血动物(如人类)体内与血管生成和/或提高的血管渗透性相关的病状(如癌症)的方法中的用途。其说明书中公开了凡德他尼的无水形式和一水合物形式，其中无水形式的10个最显著的X-射线粉末衍射峰2θ角度分别为：15.0、21.4、23.3、20.7、18.9、18.1、23.7、8.3、22.1、29.5；一水合物形式的10个最显著的X-射线粉末衍射峰2θ角度分别为：10.8、21.0、18.4、11.9、18.9、18.1、22.1、11.4、20.1、24.0。专利CN200680036468.X（化学方法）公开了制备某些喹唑啉衍生物或其药学可接受的盐的化学方法及制备某些用于制备喹唑啉衍生物的中间体的方法，和使用所述中间体来制备喹唑啉衍生物的方法。特别是用于制备化合物4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉的化学方法和中间体。其说明书实施例19公开了由该专利技术方法合成的无水凡德他尼的十个最凸出的X射线粉末衍射峰，其2θ角度分别为：15.0、21.4、23.3、20.7、18.9、18.1、23.7、8.3、22.1、29.5。本专利技术人从凡德他尼固体化学物质存在状态研究入手，经过大量的试验制备出了一种新的凡德他尼晶体化合物，经过试验惊喜地发现，该新晶体结构的化合物具有明显改善的吸湿性，提高了水溶性，杂质含量低、稳定性好。利用该晶体化合物制成的胶囊溶出度高、杂质含量低，稳定性好。
技术实现思路
本专利技术的专利技术目的在于提供一种抗肿瘤药物凡德他尼化合物。为了完成本专利技术的目的，采用的技术方案为：一种抗肿瘤药物凡德他尼化合物，所述的凡德他尼为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。作为优选，本专利技术抗肿瘤药物凡德他尼化合物的由以下制备方法制得：取凡德他尼粗品，用乙酸乙酯与石油醚的混合溶液加热溶解后，搅拌1-3小时，降温至-10℃放置析晶，抽滤，用少量石油醚洗涤2次，真空干燥即得。本专利技术中，所述的凡德他尼粗品为待进一步纯化的凡德他尼固体混合物。凡德他尼粗品可通过现有技术方法制备得到或其他方法制得。本专利技术的凡德他尼晶体的制备方法中，其中所述混合溶液中乙酸乙酯与石油醚的体积比为3.5-5∶1；凡德他尼粗品与混合溶液的质量体积比为1g：15-25ml。作为优选，所述乙酸乙酯与石油醚的体积比为4∶1；凡德他尼粗品与混合溶液的质量体积比为1g：20ml。所述混合溶液加热温度为40-60℃。所述放置析晶时间为6-10小时。真空干燥温度为35-45℃。本专利技术还提供一种抗肿瘤药物凡德他尼组合物胶囊，所述的组合物由凡德他尼、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶制成。作为优选，以重量份计，所述的凡德他尼组合物胶囊由100-200重量份的凡德他尼、80-100重量份的微晶纤维素、8-12重量份的交联羧甲基纤维素钠、2-4重量份的微粉硅胶制成。作为优选，以重量份计，所述的凡德他尼组合物胶囊由150重量份的凡德他尼、90重量份的微晶纤维素、9重量份的交联羧甲基纤维素钠、3重量份的微粉硅胶制成。作为优选，所述的抗肿瘤药物凡德他尼组合物胶囊的制备方法包括以下步骤：（1）原料处理：用振动分筛机将凡德他尼过80目筛，备用；（2）将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶分别过60目筛，备用；（3）称量：根据处方进行称量原辅料；（4）预混：将处方量的微晶纤维素、微粉硅胶及1/3处方量的交联羧甲基纤维素钠加入到混合机中，设置电机运转频率200r/min，开启混合机混合30分钟；（5）总混：将处方量的凡德他尼及2/3处方量的交联羧甲基纤维素钠加入到混合机中，设置电机运转频率200r/min，开启混合机混合10分钟；然后加入预混好的微晶纤维素、微粉硅胶及1/3处方量的交联羧甲基纤维素钠，设置电机运转频率150r/min，开启混合机混合20分钟；（6）全自动胶囊填充机灌装；（7）包装。与现有技术相比，本专利技术具有如下优点：（1）本专利技术凡德他尼晶体是一种不同于现有技术的凡德他尼晶体，该晶体能显著提高凡德他尼在水中的溶解度，且流动性好，不易吸湿。（2）本专利技术凡德他尼晶体具有生物利用度高、药效显著、稳定性高、收率高，纯度高等优点，有助于药物给药途径的选择设计以及药物制剂工艺参数的确定，从而提高药品生产质量。（3）本专利技术所提供的凡德他尼晶体化合物的制备方法操作简便，是一种经济可行、适合工业化大生产的方法。（4）本专利技术所提供的含有该凡德他尼晶体的胶囊溶出度高、杂质含量低、稳定性好。附图说明图1为本专利技术实施例1制备的凡德他尼晶体的X-射线粉末衍射图谱；图2为本专利技术实施例1制备的凡德他尼晶体化合物的热分析图谱。具体实施方式下面通过具体实施例对本专利技术的
技术实现思路
作进一步详细的说明，但并不因此而限定本专利技术的内容。实施例1：凡德他尼晶体的制备取凡德他尼粗品50g，用50℃的1000ml乙酸乙酯与石油醚（体积比4∶1）的混合溶液加热溶解后，搅拌2小时，降温至-10℃放置析晶8小时，抽滤，用少量石油醚洗涤2次，40℃真空干燥即得凡德他尼晶体化合物47.63g，收率95.26%，纯度99.9%。所制得的凡德他尼晶体化合物以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在13.1°、15.4°、17.5°、19.2°、31.2°、31.6°、33.8°、35.4°、39.2°、41.3°、44.7°、46.2°、49.1°处显示有特征衍射峰，使用Cu-Kα射线测量得到如图1所示的X射线粉末衍射图谱，高效本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于抗肿瘤药物凡德他尼组合物胶囊的凡德他尼化合物，其特征在于：所述的凡德他尼为晶体，使用Cu‑Kα射线测量得到的X‑射线粉末衍射图如图1所示。

【技术特征摘要】
1.一种用于抗肿瘤药物凡德他尼组合物胶囊的凡德他尼化合物，其特征在于：所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨献美，
申请(专利权)人：临沂草之美医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37