受体类分子靶向显像剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了受体类分子靶向显像剂及其制备方法和应用，该显像剂具有一个聚乙二醇短链，通过“点击”反应与靶向雌激素受体的17α‑炔雌醇相连接，该显像剂具体结构通式如下：

Receptor type molecular targeted imaging agent, preparation method and application thereof

The present invention discloses a kind of receptor targeted molecular imaging agent and preparation method and application thereof, the developer has a short chain of polyethylene glycol, through the \click\ reaction and target connection to the 17 alpha ethinylestradiol estrogen receptor imaging agent, the specific structure of general formula is as follows:

【技术实现步骤摘要】
受体类分子靶向显像剂及其制备方法和应用
本专利技术属于医学影像
，具体涉及一类受体靶向显像剂及其制备方法。
技术介绍
乳腺癌严重威胁着女性的健康与生命，据2015年癌症统计数据表明，乳腺癌发病率居于女性恶性肿瘤首位。早期诊断是治疗乳腺癌的关键。1978年，Lippman等人通过实验得出大约70％-80％的乳腺癌患者会过度表达雌激素受体的结论。而今，雌激素受体的分布和水平是乳腺癌预后因素关键的项目之一，临床上根据雌激素受体的状况来决定病人使用抗雌激素类药物的用量。目前，临床上主要应用病理学的方法来检测和定量乳腺癌受体类型。这种病理切片的方法需要有创操作来获取组织，给病人带来了极大的痛苦，并且很难获取转移灶和复发灶的组织，更不能动态检测肿瘤标志物的表达情况。在过去的20多年里，随着分子影像技术的不断发展，PET显像技术在检测癌症中的应用日益增多。PET显像技术具有实时动态，多元精准，在体无创，快速便捷等优势，因此PET显像技术是实现乳腺癌早期诊断的理想途径。分子影像探针作为PET显像技术的核心，决定着PET显像技术的发展。1984年，Kiesewetter等人合成并标记了16α-18F-17β-雌二醇(18F-FES)，18F-FES是以对雌激素受体具有亲和力的雌二醇分子为骨架，在其C-17位标记18F得到的。1984年，Kiesewetter等人发表了18F-FES的制备方法，并证明了18F-FES对雌激素受体蛋白具有很好的相对结合能力(RBA)，之后又对未成熟的大鼠做了生物分布实验，发现大鼠雌激素受体丰富的子宫的摄取明显高于其他组织和器官。1988年，Mintun等人第一次尝试对18F-FES进行临床研究，13位患者通过18F-FES-PET显像的方式确诊为乳腺癌，最重要的是，从显像图中可以清晰观察到转移灶的情况。到目前为止，18F-FES已经成为最成功的雌激素受体显像剂，并已进入临床II期实验。但是，18F-FES也有一些局限性，即由于18F-FES脂溶性高，主要经肝代谢，经肾脏排出体外，代谢速率很快，所以很难有效富集于靶组织和器官。为了改善18F-FES在体内的代谢情况，使其更好的作用于靶向部位，人们合成并标记了许多种17β-雌二醇衍生物，作为雌激素受体显像剂。1990年，Katzenellenbogen等人合成了一系列C-11位C-17被炔基取代的雌二醇类似物，分别是17α-炔基-雌二醇，17β-炔基-雌二醇，11β-甲氧基-雌二醇和11β-乙基-雌二醇。通过对各探针进行大鼠生物分布实验，并与18F-FES的实验结果进行对比得出取代基的引入可以增强17β-雌二醇体内摄取的选择性。2013年，Michel等人提出4-氟-11β-甲氧基-16α-[18F]氟化雌二醇(4FMFES)在对雌激素受体阳性鼠源乳腺癌(MC7-L1和MC4-L2)肿瘤PET显像的肿瘤摄取要高于18F-FES。对18F-FES进行构型改造的例子有很多，但是这些改造都没有真正的降低18F-FES的脂溶性，有的甚至使其脂溶性增加，这些性质限制了该类探针的发展。
技术实现思路
本专利技术的首要目的在于提供一类具有优良显像性能的雌激素受体靶向显像剂。本专利技术的另有目的在于提供上述受体靶向显像剂的合成和标记方法。本专利技术的再一目的是提供上述受体靶向显像剂在肿瘤显像中的应用。本专利技术的具体技术方案如下：一类受体靶向显像剂，其特征在于：该探针具有一个聚乙二醇短链，通过“点击”反应与靶向雌激素受体的17α-炔雌醇相连接，该显像剂具体结构通式如下：一类上述受体靶向显像剂的制备方法，包括如下步骤：1)将化合物1和对甲基苯磺酰氯以摩尔比(1-5)：(2.5-15)的比例混合，在三乙胺作用下，得到化合物2；2)将化合物2与叠氮化钠以摩尔比(1-5)：(5-1)的比例混合，得到化合物3；3)将化合物3标记18F，得到化合物4；4)将化合物4与17α-炔雌醇发生“点击”反应，得到目标标记产物化合物5。其合成与标记路线为：在本专利技术中，18F为放射性显影作用，18F也可以替换为其它常规用于显象剂的放射性元素，此应视为本专利技术的等同替换。本专利技术将PEG链一端标记上18F，并通过“点击”反应与对雌激素受体有高亲和力的炔雌醇相连接，得到一个新型的雌激素受体靶向显象剂化合物5。从理论上讲，这种结构修饰即对雌激素本身改变不大，又降低其脂溶性，从而降低了肝代谢速率，提高了肿瘤对放射性药物的摄取。初步研究结果表明，雌激素受体靶向显象剂化合物5具有优良的生物性能，包括：对未成熟大鼠生物分布实验时，子宫和卵巢对化合物5的摄取要明显高于其他组织和器官对化合物5的摄取；对雌激素受体阳性的人源乳腺癌(MCF-7)肿瘤PET显像时，肿瘤摄取明显高于肌肉，并且这种摄取可以被抑制；雌激素受体阴性的人源乳腺癌(MDA-MB-231)肿瘤PET显像时，发现MDA-MB-231肿瘤摄取明显低于MCF-7肿瘤，这些实验都充分说明化合物5对雌激素受体具有很高的特异性。另外，化合物5的制备方法简单、成本低，有望在临床上得以推广应用。本专利技术的有益效果是：(1)本专利技术的雌激素受体靶向显像剂，具有雌二醇骨架，同时具有良好的化学稳定性和生物分布性质，比活度高，靶向性强，制备方法简便易行，可用于进行雌激素受体阳性肿瘤PET显像。(2)本专利技术受体靶向显像剂具有优良的生物性能。在雌激素受体阳性肿瘤中具有较高的摄取，且摄取具有特异性，满足用作雌激素受体显像剂的条件，靶与非靶比值高，明显优于已有的18F-FES。另外，较低的非靶脏器摄取能够减少不必要的放射性损伤。附图说明图1化合物5(下)及其标准品(上)的高效液相色谱(HPLC)分析图；图2化合物5的细胞饱和结合曲线(A)；在5-90min内，MCF-7细胞和MDA-MB-231细胞对化合物5的摄取实验以及在30-90min内，被抑制剂抑制后的MCF-7细胞对化合物5的摄取(B)；MCF-7细胞被抑制前后对化合物5的摄取对比(C)；MCF-7细胞与MDA-MB-231细胞对化合物5摄取的对比(D)。图3化合物5在正常未成熟的大鼠体内1小时时的组织分布情况，不同组织器官摄取值以每克组织百分注射剂量率(％ID/g)的形式表示；图418F-FES在正常未成熟的大鼠体内1小时时的组织分布情况，不同组织器官摄取值以每克组织百分注射剂量率(％ID/g)的形式表示；图5化合物5在荷MCF-7瘤裸鼠体内的PET显像(A)以及肿瘤和肌肉对化合物5摄取的对比(B)；肿瘤和肌肉摄取的比值(C)。图6化合物5在被雌激素受体抑制剂处理后的MCF-7瘤裸鼠体内的PET显像(A)以及经抑制剂处理和未经处理实验中肿瘤摄取值的对比(B)；图7化合物5在荷MDA-MB-231瘤裸鼠体内的PET显像(A)以及该实验结果与MCF-7肿瘤对化合物5摄取值的对比(B)。图818F-FES在荷MCF-7瘤裸鼠体内的PET显像(A)以及该实验结果与MCF-7肿瘤对化合物5摄取值的对比(B)。具体实施方式以下通过化合物5的具体实施方式结合附图为本专利技术的技术方案进行进一步的说明和描述。1.化合物5的制备1)化合物2的合成：0℃时，将1.5g化合物1和1.7mL三乙胺溶解在10mL二氯甲烷中，加入4.77g对甲基苯磺酰本文档来自技高网...

【技术保护点】
受体类分子靶向显像剂，其特征在于：该显像剂具有雌激素靶向基团和聚乙二醇短链，具体结构通式如下：

【技术特征摘要】
1.受体类分子靶向显像剂，其特征在于：该显像剂具有雌激素靶向基团和聚乙二醇短链，具体结构通式如下：2.如权利要求1所述的一种受体类分子靶向显像剂，其特征在于：所述受体类分子靶向显像剂为用于标记18F的正电子发射型计算机断层显像剂。3.如权利要求1和2任一项所述的一种受体类分子靶向显像剂的用途，其用于人或动物的器官或组织中作为雌激素受体显像剂。4.如权利要求1所述的一种受体类分...

【专利技术属性】
技术研发人员：张现忠，许多，庄荣强，尤林怡，郭志德，张德良，张蒲，
申请(专利权)人：厦门大学，
类型：发明
国别省市：福建,35