一种受体类分子靶向显像剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种受体类分子靶向显像剂及其制备方法，其特征在于：该受体类分子靶向显像剂具有聚苯乙烯骨架，具体结构通式如下：其中，VLA作为靶向基团，VNI、VDP及VDT作为标记基团；各组分所占的比例可根据用途调整，报账靶向性及显像效果。本发明专利技术受体类分子靶向显像剂具有优良的生物性能，在肝脏中具有较高的初始摄取及较强特异性，满足用作肝细胞受体显像剂的条件，并且可减少对肝脏功能定量评价时的干扰。

【技术实现步骤摘要】
一种受体类分子靶向显像剂及其制备方法
本专利技术属于医学影像
，具体涉及一种受体类分子靶向显像剂及其制备方法。
技术介绍
去唾液酸糖蛋白受体(Asialoglycoproteinreceptor,ASGP-R)存在于哺乳动物肝实质细胞膜表面，是介导血液中的去唾液酸糖蛋白(Asialoglycoprotein)进入肝细胞的特异性结合位点。其数量及活性在一定程度上可以反映出肝细胞的代谢水平，可用于对肝脏功能进行无创评估。从蛋白结构上看，多数血清蛋白表面均有糖链附着，部分血清除速度较快的糖蛋白在结构上具有相同点——糖链末端为唾液酸(SialicAcid)基团。唾液酸基团与其他糖基的连接较弱，故糖链末端为唾液酸结构的糖蛋白在血液中的稳定性较差，容易被肝脏清除。半乳糖基团位于大部分血清蛋白糖链的倒数第二位上，在代谢过程中，去除唾液酸基团后，半乳糖残基(GalactoseResidue)暴露出来，暴露出半乳糖基团的糖蛋白会被ASGP受体特异性识别，成为该受体的作用底物，使糖蛋白在肝脏中被快速清除，清除过程受到ASGP受体介导。ASGP受体在肝实质细胞膜表面和细胞内循环，与含半乳糖基团的配体在肝实质细胞表面形成复合物，经内化进入细胞，在溶酶体作用下被代谢分解，ASGP受体经过循环再次返回细胞膜表面与配体结合。当肝脏出现病变(如：肝炎、肝纤维化或肝癌等)时，ASGP受体的数量和活性均会有所下降。因此，通过对该受体进行检测，可以在一定程度上用于肝细胞功能的定量分析，反映肝脏的健康状况，并可进一步用于肝脏移植手术的术前诊断和术后评估。1984年，Vera等将人血清白蛋白(HumanSerumAlbumin,HSA)通过化学方法与半乳糖结构进行偶联，得到新乳糖白蛋白(Galactosyl-neoglycoalbumin,NGA)。NGA可直接进行99mTc标记，用于肝脏功能成像研究。同时，对NGA进行结构修饰后还可用于其他放射性核素的标记，如SPECT核素111In、67Ga、125/131I、153Sm以及PET核素68Ga、18F等。Kubota等[19]学者于1986年对NGA进行了进一步的改造，将NGA分子与双功能螯合剂二乙基三胺五乙酸(DTPA)进行偶联，得到可直接进行99mTc标记的GSA(Diethylenetriaminepentaaceticacid-alactosyl-humanserumalbumin)。经实验验证，99mTc-GSA较99mTc-NGA减少了非特异性结合，并具有更好的稳定性和肝脏滞留效果。目前，商品名为Asialoscinti的99mTc-GSA已在日本作为临床诊断药物应用，提供肝脏功能相关信息，用于肝脏手术风险评估及方案制定。2011年，Yang等报道了99mTc标记的聚(N-乙烯基苄基-D-乳糖酰胺)-(N-乙烯基苄基-6-肼基吡啶-3-甲酰胺)SPECT探针，对ASGP受体具有极强的特异性亲和力，能够在肝脏中快速摄取、浓集，并具有良好的滞留效果。聚合物骨架的ASGP受体显像剂克服了蛋白类骨架的显像剂不易保存的缺点，具有更好的稳定性和更长的保存时间。随着医学科技飞速发展，各类成像技术也逐渐得到了广泛的应用。基于不同原理和不同适应对象的各种成像方法具备各自的特点，侧重反应不同类型的信息，具有相应的针对性。例如：X-CT常用于骨骼成像，但对肌肉、脏器等软组织的成像效果欠佳；SPECT可进行高灵敏度的靶向成像，但空间分辨率存在不足，有待提高。单一的成像方式往往无法提供足够的信息供临床分析，组织成像手段与功能成像手段的分离，容易造成诊断结果的不准确。此时，就需要不同成像方式相互结合，取长补短。多模态成像方式的出现，解决了单一模式成像造成的信息不足，多种成像手段相互辅佐，不同成像结果相互融合，能够实现信息互补，得到更全面的检测结果，大幅提高临床诊断的准确性。于是，多模态分子靶向显像剂正在逐渐取代单一模式显像剂成为研究热点。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种受体类分子靶向显像剂。本专利技术的另有目的在于提供上述受体类分子靶向显像剂的制备方法。本专利技术的具体技术方案如下：一种受体类分子靶向显像剂，该受体类分子靶向显像剂具有聚苯乙烯骨架，具体结构通式如下：其中，单体结构包含以上四种，连接顺序上，VLA、VDT、VDP和VNI可以按照任意顺序排列，组分比例上，须满足x>0且y、z、w中至少一个不为0，并且所得聚合物分子量在10kDa至5000kDa之间，优选在500kDa至4000kDa之间，更优选在2000kDa至3000kDa之间。换言之，所述4种类型的单体VLA、VDT、VDP和VNI在聚合物主链中无规分布。优选地，含有半乳糖基团的VLA作为靶向基团；含有6-肼基吡啶-3-甲酰胺基团的VNI用于99mTc标记，含有二乙基三胺五乙酸基团的VDP用于99mTc标记或用于顺磁性离子Gd3+标记，含有1,4,7,10-四氮环十二烷基-1,4,7,10-四乙酸基团的VDT用于Gd3+标记或用于67/68Ga标记；x、y、z和w在结构中所占的比例可根据用途调整，x的值用以保障靶向性不受影响，y和/或z的值用以保证显像效果或放射性核素标记效果，w的值用以保证放射性核素标记效果。本专利技术的上述设计方式在现有技术中尚未见报导，同时现有技术中就这样的设计方式也未给出任何设计思路方面的启示或教导。本专利技术的这种设计，考虑到了不同类型单体之间的相互作用与协同配合，取得了预料不到的技术效果。在本专利技术的一个优选实施方案中，所述z和w均为0，所述x和y均不为0，所述受体类分子靶向显像剂为用于标记Gd3+的MRI单模态显像剂或标记67/68Ga的PET单模态显像剂。在本专利技术的一个优选实施方案中，所述y和w均为0，所述x和z均不为0，所述受体类分子靶向显像剂为用于标记Gd3+的MRI单模态显像剂或用于标记99mTc的SPECT单模态显像剂。在本专利技术的一个优选实施方案中，所述y和z均为0，所述x和w均不为0，所述受体类分子靶向显像剂为用于标记99mTc的SPECT单模态显像剂。在本专利技术的一个优选实施方案中，所述w为0，x、y和z均不为0，所述受体类分子靶向显像剂为用于标记Gd3+及67/68Ga的MRI/PET双模态显像剂或用于标记Gd3+及99mTc的MRI/SPECT双模态显像剂。在本专利技术的一个优选实施方案中，所述z为0，x、y和w均不为0，所述受体类分子靶向显像剂为用于标记Gd3+及99mTc的MRI/SPECT双模态显像剂。在本专利技术的一个优选实施方案中，所述y为0，x、z和w均不为0，所述受体类分子靶向显像剂为用于标记Gd3+及99mTc的MRI/SPECT双模态显像剂。在本专利技术的一个优选实施方案中，所述x、y、z和w均不为0，所述受体类分子靶向显像剂为用于标记Gd3+、67/68Ga及99mTc的MRI/PET/SPECT三模态显像剂。一种上述受体类分子靶向显像剂的制备方法，包括如下步骤：(1)制备对乙烯基苯甲胺：邻苯二甲酰亚胺钾和等当量4-氯甲基苯乙烯用适量DMF溶解，控温至40-60℃反应10-30h，反应结束后，待反应液冷却至室温，加入适量水，产生白色沉淀，加入二氯甲烷溶解该白色沉淀后，进行分液，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种受体类分子靶向显像剂，其特征在于：该受体类分子靶向显像剂具有聚苯乙烯骨架，具体结构通式如下：其中，VLA、VDT、VDP和VNI可以按照任意顺序排列，x>0且y、z、w中至少一个不为0，并且所述受体类分子靶向显像剂的分子量在10kDa至5000kDa之间。

【技术特征摘要】
1.一种受体类分子靶向显像剂，其特征在于：该受体类分子靶向显像剂具有聚苯乙烯骨架，具体结构通式如下：VLA、VDT、VDP和VNI可以按照任意顺序排列，并且所述受体类分子靶向显像剂的分子量在10kDa至5000kDa之间，其中，当所述z和w均为0，所述x和y均不为0，所述受体类分子靶向显像剂为用于标记Gd3+的MRI单模态显像剂或标记67/68Ga的PET单模态显像剂；当所述y和w均为0，所述x和z均不为0，所述受体类分子靶向显像剂为用于标记Gd3+的MRI单模态显像剂或用于标记99mTc的SPECT单模态显像剂；当所述w为0，x、y和z均不为0，所述受体类分子靶向显像剂为用于标记Gd3+及67/68Ga的MRI/PET双模态显像剂或用于标记Gd3+及99mTc的MRI/SPECT双模态显像剂；当所述z为0，x、y和w均不为0，所述受体类分子靶向显像剂为用于标记Gd3+及99mTc的MRI/SPECT双模态显像剂；当所述y为0，x、z和w均不为0，所述受体类分子靶向显像剂为用...

【专利技术属性】
技术研发人员：张现忠，刘畅，张蒲，郭志德，宋曼莉，
申请(专利权)人：厦门大学，
类型：发明
国别省市：福建;35